RET原癌基因

RET原癌基因（RET proto-oncogene），全称为 Rearranged during Transfection，位于人类染色体 10q11.21。它编码一种细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）。
RET 基因在胚胎发育过程中对肾脏发生和肠神经系统（ENS）的形成至关重要。
在病理状态下，RET 基因具有独特的“双重性”：其功能缺失突变会导致先天性巨结肠（Hirschsprung disease）；而其功能获得突变（如点突变或基因融合）则驱动了多种癌症的发生，包括甲状腺髓样癌（MTC）、非小细胞肺癌（NSCLC）以及遗传性的多发性内分泌肿瘤2型（MEN 2）。

RET Gene

Receptor Tyrosine Kinase (点击展开)

从发育关键因子到泛癌种靶点

分子档案
全称	Rearranged during Transfection
染色体位置	10q11.21
蛋白类型	受体酪氨酸激酶 (RTK)
主要配体	GDNF 家族 (需 GFRα 辅助)
临床关联
遗传综合征	MEN 2, FMTC
体细胞突变	甲状腺髓样癌 (M918T等)
基因融合	非小细胞肺癌, 甲状腺乳头状癌
靶向药物	Selpercatinib, Pralsetinib
缺失突变	先天性巨结肠

独特的激活机制：三人成行

与其他 RTK（如 EGFR）直接结合配体不同，RET 的激活机制更为复杂，需要“第三者”的协助。

• 配体复合物： RET 的天然配体是 GDNF 家族配体（GFLs）。但 GFLs 不能直接结合 RET，它们必须先结合细胞膜上的 GPI 锚定蛋白 GFRα 家族（共受体）。
• 二聚化与磷酸化： 形成 GFL-GFRα 复合物后，才能招募两个 RET 分子靠近，形成同源二聚体。这导致 RET 细胞内酪氨酸激酶结构域的自磷酸化。
• 下游通路： 激活后的 RET 启动 RAS/MAPK（促进细胞增殖）、PI3K/AKT（促进细胞存活）和 STAT3 通路。

致病机制：突变 vs. 融合

RET 基因的异常形式主要分为两类，分别驱动不同类型的肿瘤。

变异类型	具体机制	相关疾病
点突变 (Point Mutations)	1. 胞外半胱氨酸突变 (如 C634)： 导致受体在无配体情况下自动二聚化。 2. 激酶区突变 (如 M918T)： 改变激酶构象，使其处于持续激活状态。	• MEN 2A (C634) • MEN 2B (M918T) • 散发性甲状腺髓样癌 (Sporadic MTC)
基因融合 (Gene Fusions)	RET 的 3' 端（激酶区）与另一个基因的 5' 端（二聚化结构域）融合（如 KIF5B, CCDC6）。导致 RET 激酶非配体依赖性激活。	• 非小细胞肺癌 (1-2%) • 甲状腺乳头状癌 (10-20%, 称为 RET/PTC)

治疗策略：从多靶点到高选择性

针对 RET 驱动的癌症，治疗手段经历了从“广撒网”到“精准打击”的进化。

• 多激酶抑制剂 (MKIs)：
  • 代表药物：凡德他尼 (Vandetanib), 卡博替尼 (Cabozantinib)。
  • 缺点：特异性差（同时抑制 VEGFR, EGFR 等），副作用大（高血压、皮疹、QT 延长），且对某些 RET 突变（如 V804M 看门人突变）效果不佳。
• 选择性 RET 抑制剂 (SRIs)：
  • 代表药物：Selpercatinib (LOXO-292), Pralsetinib (BLU-667)。
  • 优势：专门针对 RET 设计，对 VEGFR 等脱靶效应小，副作用低，且能有效穿透血脑屏障（治疗脑转移），对 V804M 等耐药突变有效。

       关键相关概念 [Key Concepts]
       

1. MEN 2 (多发性内分泌肿瘤2型)： 一种常染色体显性遗传病，由 RET 胚系突变引起。几乎 100% 的患者会发展为甲状腺髓样癌（MTC），常伴有嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进。

2. Hirschsprung Disease (先天性巨结肠)： 由 RET 功能缺失突变导致。胚胎发育期间，神经嵴细胞未能迁移到肠道末端，导致该肠段缺乏神经节细胞，引起肠梗阻。

3. Gatekeeper Mutation (看门人突变)： 如 RET V804M/L。位于激酶的ATP结合袋深处，由于空间位阻效应，这类突变会导致早期的多激酶抑制剂无法结合，产生耐药性，但新一代选择性抑制剂仍有效。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Drilon A, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[点评]：LIBRETTO-001 临床试验结果。确立了 Selpercatinib 作为 RET 融合阳性肺癌一线疗法的地位，客观缓解率（ORR）高达 64%。

[2] Mulligan LM, et al. (1993). Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature.
[点评]：里程碑式发现。首次确认 RET 突变是 MEN 2A 的致病原因，开启了预防性甲状腺切除术的基因筛查时代。

[3] Subbiah V, et al. (2020). Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. The Lancet Oncology.
[点评]：ARROW 研究验证了 Pralsetinib 的高效性和安全性，提供了另一种选择性抑制剂方案。

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