KEYNOTE-B61
KEYNOTE-B61（NCT04704219）是一项具有里程碑意义的单臂、多中心、II 期临床试验，旨在评估 PD-1 抑制剂 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合多靶点 TKI 乐伐替尼（Lenvatinib）一线治疗晚期 非透明细胞肾癌（nccRCC）的疗效与安全性。由于 nccRCC 具有高度的异质性且长期缺乏标准一线疗法，该研究结果的公布为 乳头状肾癌、嫌色细胞肾癌及易位性肾癌等亚型提供了强有力的循证医学证据。KEYNOTE-B61 证实了 IO-TKI 联合 方案在这一难治人群中的广谱活性，使其成为临床实践中的重要推荐方案。
分子机制：多靶点阻断与免疫重启
KEYNOTE-B61 研究利用了 乐伐替尼 的强效抗血管生成能力与 帕博利珠单抗 的免疫激活作用之间的深度协同：
- 广泛的激酶抑制： 乐伐替尼靶向 VEGFR 1-3、FGFR 1-4、PDGFR$\alpha$、KIT 和 RET。在 nccRCC 中，FGFR 通路的异常激活常导致对传统 VEGFR-TKI 的抗性，乐伐替尼的多靶点特性有效覆盖了这一逃逸路径。
- 微环境免疫重塑： TKI 通过诱导 血管正常化 降低肿瘤间质压力，并减少微环境中的 Treg 细胞浸润，从而为帕博利珠单抗激活的效应 T 细胞创造了进入肿瘤内部的有利条件。
- 冷转热转化： 对于传统免疫治疗不敏感的 nccRCC，这种联合方案通过增加肿瘤抗原释放和改善 T 细胞募集，实现了 冷热肿瘤转化，显著提升了总体响应率。
临床评价矩阵：按组织学亚型的疗效分析
| 组织学亚型 | 病例数 (N) | 客观缓解率 (ORR) | 疾病控制率 (DCR) |
|---|---|---|---|
| 乳头状肾癌 (PRCC) | 94 | 54% | 85% |
| 嫌色细胞肾癌 (ChRCC) | 29 | 28% | 86% |
| 未分类肾癌 | 21 | 52% | 81% |
| 易位性肾癌 (tRCC) | 6 | 67% | 100% |
诊疗策略：从单一靶向到广谱联合
KEYNOTE-B61 研究的数据确立了 IO+TKI 在 nccRCC 治疗中的新坐标：
- 一线方案的优先选择： 鉴于 nccRCC 对传统 舒尼替尼 的敏感度有限，KEYNOTE-B61 结果支持在转移性患者中首选帕博利珠单抗+乐伐替尼。
- 毒性管理要点： 联合方案常见副作用包括高血压（~60%）、蛋白尿及腹泻。临床需采用“早期识别、及时停药、动态调量”的 TKI 管理策略，并密切关注 irAEs 的发生。
- 异质性应对： 尽管 PRCC 获益显著，但对于 嫌色细胞癌 等亚型，DCR 高而 ORR 相对较低，提示此类亚型更依赖于 TKI 的抑瘤作用而非单纯免疫激活。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Albiges L, et al. (2023). Pembrolizumab plus lenvatinib as first-line therapy for advanced non-clear-cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-B61): a single-arm, multicentre, phase 2 study. The Lancet Oncology. [Academic Review]
[权威点评]：该研究正式发布了 KEYNOTE-B61 的核心数据，为非透明细胞肾癌的一线精准治疗奠定了基础。
[2] Lee CH, et al. (2022). Lenvatinib plus pembrolizumab for advanced renal cell carcinoma: Trial design and histology-specific cohorts. ESMO Congress.
[核心价值]：详细展示了试验的分层设计及在各种少见病理亚型中的应用前景。