WEE1
WEE1 是一种定位于细胞核内的酪氨酸激酶，被誉为细胞周期的“G2/M 检查点守门人”。其名称源自苏格兰方言 "Wee"（微小），因为该基因缺失会导致酵母细胞还未长大就过早分裂，形成微小的子细胞。WEE1 的核心功能是磷酸化 CDK1（及 CDK2），抑制其活性，从而强制细胞停留在 G2 期以修复 DNA 损伤。在 TP53 突变的癌细胞中，由于 G1/S 检查点缺失，细胞极度依赖 WEE1 控制的 G2/M 检查点来避免有丝分裂灾难（Mitotic Catastrophe）。因此，WEE1 抑制剂是针对 p53 突变或高复制压力肿瘤（如 CCNE1 扩增）的典型合成致死疗法。
分子机制：生与死的最后一道防线
细胞周期中有两个主要的 DNA 损伤检查点：G1/S（由 p53 控制）和 G2/M（由 WEE1 控制）。
- 正常制动：
当 DNA 复制未完成或受损时，WEE1 被激活。它在 CDK1 的第 15 位酪氨酸（Tyr15）上加上一个磷酸基团，使其处于“抑制态”。这就像踩下刹车，阻止细胞进入有丝分裂（M 期），争取时间修复 DNA。 - 释放刹车：
一旦 DNA 修复完成，CDC25 磷酸酶会切除这个磷酸基团，CDK1 恢复活性，细胞启动分裂。WEE1 和 CDC25 是一对相互拮抗的阴阳调节子。
治疗策略：撤掉唯一的刹车
为什么正常细胞没事？
抑制 WEE1 后，正常细胞因为有功能完整的 p53，可以在 G1 期停下来修复 DNA（第一道防线）。但 p53 突变的癌细胞已经丢失了 G1 检查点，如果再人为破坏 G2 检查点（WEE1），癌细胞将带着严重的 DNA 损伤强行分裂，导致有丝分裂灾难（Mitotic Catastrophe）和死亡。
| 生物标志物 | 病理状态 | WEE1 抑制剂疗效 |
|---|---|---|
| TP53 突变 | G1/S 检查点缺失，仅依赖 G2/M。 | 敏感 (合成致死) |
| CCNE1 扩增 | 复制压力 (Replication Stress) 极高，产生大量 DNA 损伤，急需 WEE1 延长时间来修复。 | 高度敏感 |
| KRAS 突变 | 致癌信号驱动的高速复制压力。 | 中等敏感（常需联合化疗） |
代表药物：Adavosertib (AZD1775)
- 临床进展：
目前临床进度最快的 WEE1 抑制剂。在浆液性子宫内膜癌（USC，一种几乎 100% TP53 突变的肿瘤）的 II 期试验中显示出显著疗效。同时也在卵巢癌、胰腺癌中进行探索。 - 联合策略：
通常与DNA 损伤药物（如卡铂、吉西他滨、PARP 抑制剂）联用，逻辑是“先制造损伤，再破坏修复”。 - 挑战：
主要的剂量限制性毒性是骨髓抑制（Myelosuppression）和腹泻，这限制了其与化疗联用的剂量。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Liu JF, et al. (2021). Adavosertib in Rare Gynecologic Cancers (Uterine Serous Carcinoma). Journal of Clinical Oncology.
[点评]：里程碑式的临床试验，证实了 WEE1 抑制剂在 p53 突变型浆液性子宫内膜癌中的显著单药活性（ORR 29.4%）。
[2] Matheson CJ, et al. (2016). Targeting WEE1 Kinase in Cancer. Trends in Pharmacological Sciences.
[点评]：综述文章，系统阐述了 WEE1 在细胞周期检查点中的角色以及在不同基因背景（p53, KRAS）下的治疗潜力。
[3] Aarts M, et al. (2012). Forced mitotic entry of S-phase cells acts as a therapeutic strategy for ATR checkpoint-deficient cells. Cancer Cell.
[点评]：揭示了 WEE1 抑制剂导致“有丝分裂灾难”的具体机制，即携带大量 DNA 损伤的细胞被迫进入 M 期。