LATS
LATS（Large Tumor Suppressor kinase）是一类进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于 NDR 激酶家族。在人类中，该家族包含两个核心成员：LATS1 和 LATS2。LATS 是 Hippo 信号通路 的关键下游激酶，通过磷酸化并抑制原癌性转录共激活因子 YAP 和 TAZ，发挥核心抑癌作用。LATS 的活性调控着细胞增殖、凋亡、器官大小发育及干细胞特性维持。在多种恶性肿瘤中，LATS1/2 常由于基因突变、启动子甲基化或上游信号失调而功能丧失，导致 Hippo 通路“闸门”失效，从而驱动肿瘤的发生与进展。
分子机制：Hippo 通路的执行终端
LATS 激酶作为信号转导的中继站，通过严密的时空磷酸化控制细胞核内的转录活性：
- 上游活化控制： 当 Hippo 通路开启时，激酶 MST1/2 磷酸化 LATS1/2 的疏水模体位点。同时，支架蛋白 MOB1 被激活并结合到 LATS 的 N-末端，诱导 LATS 发生自磷酸化从而获得完全活性。
- 拦截 YAP/TAZ 入核： 活化的 LATS 磷酸化 YAP（位点通常为 Ser127）和 TAZ。这一磷酸化标签会产生两个后果：一是招募 14-3-3 蛋白 将其隔离在胞浆中；二是诱导其发生泛素化降解。
- 转录程序关闭： 随着 YAP/TAZ 被 LATS 拦截在胞浆外，核内的 TEAD 转录因子失去辅助因子，促增殖基因（如 CTGF, CYR61）停止转录，细胞进入生长停滞或凋亡状态。
- 反馈调节： 活化的 LATS 还能参与调节中心体定位和有丝分裂进程，确保染色体分离的精确性。
临床评价矩阵：LATS 失能与肿瘤关联
| 临床病理 | LATS1/2 变异状态 | 生物学后果 | 预后临床价值 |
|---|---|---|---|
| 间皮瘤 | LATS2 基因缺失 (LOH) | Hippo 轴断裂，YAP 极度活跃。 | 高度侵袭性，对 TEAD 抑制剂敏感。 |
| 乳腺癌 | 启动子超甲基化导致表达下调 | 促进肿瘤干细胞特征 (Stemness) 维持。 | 提示放化疗耐药风险增加。 |
| 免疫微环境 | LATS 缺失肿瘤 | 肿瘤分泌胞外囊泡，抑制抗肿瘤免疫。 | 潜在的免疫治疗响应标志物。 |
治疗策略：修复失效的“抑癌闸门”
由于 LATS 是抑癌因子，临床干预主要侧重于通过补偿机制实现对其下游失控信号的拦截：
- 下游 TEAD 抑制： 在 LATS 缺失的肿瘤中，直接使用 VT3989 等 TEAD 棕榈酰化抑制剂，可代偿性地阻断因 LATS 功能丧失而溢出的 YAP 信号。
- 上游再激活尝试： 探索使用磷酸酶抑制剂来维持 LATS 的磷酸化活性。此外，针对 MST1/2 的小分子激动剂研发旨在增强 LATS 的磷酸化水平。
- 表观遗传逆转： 对于因甲基化导致 LATS 沉默的肿瘤，联用 DNA 甲基转移酶（DNMT）抑制剂可能恢复 LATS 的内源性表达。
- 代谢干预： 葡萄糖剥离或 AMPK 活化已被证实能通过不同途径促进 LATS 对 YAP 的抑制。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Nishiyama A, et al. (1999). A human homolog of Drosophila lats, LATS1, negatively regulates CDC2 activity and acts as a tumor suppressor. Genes & Development. [Academic Review]
[权威点评]：该项早期研究首次在人类细胞中定义了 LATS1 作为细胞周期和肿瘤发生负调节者的角色。
[2] Chan SW, et al. (2005). LATS1 and LATS2 tumor suppressors inhibit YAP and TAZ functions. The Journal of Biological Chemistry.
[核心价值]：确立了 LATS 激酶磷酸化 YAP/TAZ 并将其排斥在细胞核外的 Hippo 通路核心范式。