MET 驱动
MET 驱动（MET-driven）是指由于 MET 原癌基因（编码肝细胞生长因子受体 c-Met）发生特定的遗传学改变，导致其下游信号通路发生非依赖性的持续激活，从而主导肿瘤发生、演进及耐药的现象。MET 驱动 的核心变异包括 MET 14号外显子跳跃突变（METex14）、基因扩增及激酶域点突变。作为肺癌、肾癌及胃癌的重要分子特征，MET 驱动不仅是原发性致癌因子，也是 EGFR-TKI 耐药后的主要逃逸路径。针对这一驱动轴的精准打击（MET-TKIs）已成为现代精准肿瘤学的标准实践。
作用机制：失去控制的 RTK 信号轴
MET 驱动的本质是跨膜受体酪氨酸激酶（RTK）功能的病理性过载，其转化机制主要分为以下几类：
- METex14 跳跃突变： 14号外显子编码包含 CBL 结合位点的近膜结构域。当发生跳跃突变时，MET 蛋白失去被泛素化降解的“刹车”，导致受体在细胞膜上长时间停留并持续传递信号。
- 基因扩增（Amplification）： MET 拷贝数的增加（如通过 FISH 检测到的高水平扩增）导致受体蛋白过量表达，通过配体非依赖性的自发二聚化启动下游通路。
- 旁路激活与耐药： 在 EGFR 突变肺癌中，MET 驱动常作为旁路（Bypass）机制出现。通过激活 PI3K / AKT 和 MAPK 通路，它可以在 EGFR 被抑制的情况下依然维持肿瘤细胞的存活。
- 激酶域点突变： 改变 MET 激酶口袋的构象，导致其处于持续开放状态或对部分 TKI 产生原发耐药（如 D1228, Y1230 突变）。
临床评价矩阵：MET 驱动的不同病理表现
| 驱动亚型 | 优势癌种 | 临床意义与预后 |
|---|---|---|
| METex14 跳跃 | NSCLC (3-4%)，尤其是肺肉瘤样癌。 | 独立的原发致癌因素，MET-TKI 缓解率高。 |
| MET 扩增 | EGFR-TKI 耐药后的肺癌 (15-20%)。 | 获得性耐药标志，需联合治疗方案。 |
| MET 点突变 | PRCC I型 | 遗传性或散发性乳头状肾癌的核心驱动力。 |
| MET 蛋白过表达 | 晚期胃癌、食管癌。 | 预后不良标志，单一靶向治疗挑战较大。 |
诊疗策略：针对驱动轴的精准封锁
针对 MET 驱动的治疗已演变为一个多梯度的药物谱系，其核心在于区分驱动模式：
- I型 MET-TKI (选择性)： 如 赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼。这些药物通过特异性结合 MET 的 ATP 口袋，实现强效抑制，是 METex14 突变肺癌的首选方案。
- II型 MET-TKI (广谱)： 如 卡博替尼、谷美替尼。除 MET 外还可覆盖 VEGFR 等靶点，常用于肾癌或具有复合驱动特征的肿瘤。
- 联合用药与克服耐药： 在 EGFR 突变且 MET 扩增的肺癌患者中，采用“双靶联合”（如 奥希替尼 + 赛沃替尼）已显示出显著的二线及后线获益。
- 双特异性抗体： 埃万妥单抗（Amivantamab）可同时靶向 EGFR 和 MET 的胞外域，通过阻断配体结合及诱导 ADCC 效应 来克服多种耐药模式。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Organ SL, Tsao MS. (2011). Therapeutic targeting of the HGF/MET axis in cancer. Therapeutic Advances in Medical Oncology. [Academic Review]
[权威点评]：该项综述系统地总结了 MET 作为核心致癌驱动子的结构基础及其在多癌种中的致病逻辑。
[2] Drilon A, et al. (2020). Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. NEJM.
[核心价值]：证明了高选择性 MET 抑制剂在精准治疗 METex14 驱动型肺癌中的里程碑价值。