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Zipalertinib - 版本历史
2026-04-18T07:18:18Z
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2026-01-14T07:24:43Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[Zipalertinib]]</strong>（研发代码：<strong>[[CLN-081]]</strong> 或 <strong>[[TAS6417]]</strong>）是由 Cullinan Oncology（现 Cullinan Therapeutics）与[[大鹏制药]]（[[Taiho Pharmaceutical]]）联合开发的一种创新口服、不可逆小分子 <strong>[[EGFR-TKI]]</strong>。它专门设计用于结合并抑制 <strong>[[EGFR外显子20插入突变]]</strong>（[[ex20ins]]）。这类突变由于空间构象受限，通常对传统的一、二及三代 EGFR 抑制剂具有原发性耐药。Zipalertinib 通过独特的化学骨架优化，实现了在极低浓度下对突变体的高效抑制，同时最大程度降低了对野生型（WT）EGFR 的活性，从而在临床上展现了更宽的治疗窗口和更优的胃肠道及皮肤安全性。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Zipalertinib</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">CLN-081 · EGFR ex20ins 特异性 TKI</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">结构：吡咯并嘧啶衍生物</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标：[[EGFR]] (ERBB1)</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1956 ([[EGFR]])</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]]ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3236</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]]</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P00533</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~481.5 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药方式</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 100mg BID</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">监管地位</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">FDA 突破性疗法认定</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">持有厂商</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[Taiho Pharma]] / [[Cullinan]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：克服构象位阻的精准打击</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
Zipalertinib 的设计旨在解决 EGFR 激酶域第 20 号外显子插入突变所带来的特殊药理挑战：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对受限口袋的适配：</strong> EGFR ex20ins 会导致 C-螺旋（C-helix）向内推移，使 ATP 结合口袋变得狭窄。Zipalertinib 能够精准嵌入这一变形的口袋，与关键残基形成稳定的共价或非共价作用。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>不可逆抑制：</strong> Zipalertinib 能与 EGFR 激酶域内的特定半胱氨酸残基形成共价结合，从而实现持久且不可逆的激酶抑制。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高选择性（WT-Sparing）：</strong> 不同于传统的 TKI，Zipalertinib 对突变体（如 D770_N771insNPG）的 IC50 远低于对正常细胞中野生型 EGFR 的抑制浓度。这种选择性大幅降低了因抑制皮肤和胃肠道野生型 EGFR 而产生的 <strong>[[皮疹]]</strong> 和 <strong>[[腹泻]]</strong> 副作用。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究矩阵</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验编号 / 阶段</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究人群 / 方案</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键客观数据</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NCT04036682]] (Phase I/IIa)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">既往接受过含铂化疗的 EGFR ex20ins NSCLC 患者。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">100mg BID 组显示 <strong>客观缓解率 (ORR) 达 41%</strong>；中位 PFS 具有显著临床意义。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[REZOLVEIT]] (Phase III)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">一线治疗 EGFR ex20ins 晚期 NSCLC (Zipalertinib + 化疗 vs 纯化疗)。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在确立 <strong>一线标准治疗方案</strong>；目前正在全球范围内招募患者。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：从补救治疗向精准前移</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
Zipalertinib 的临床应用遵循“<strong>[[高效缓解、毒性可控、一线渗透]]</strong>”的逻辑：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>口服优势与便利性：</strong> 在 <strong>[[埃万妥单抗]]</strong>（Amivantamab，静脉注射双抗）作为主要治疗手段的背景下，Zipalertinib 为追求生活质量和居家治疗的患者提供了强力的口服替代选择。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血液毒性监测：</strong> 虽然野生型 EGFR 相关毒性较低，但在治疗期间需关注 <strong>[[贫血]]</strong> 和 <strong>[[间质性肺病]]</strong>（ILD）等特定风险，建议定期复查胸部 CT。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对脑转移的活性：</strong> 初步数据显示 Zipalertinib 具有一定的血脑屏障穿透能力，对于伴有稳定脑转移的患者具有潜在的临床获益。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[EGFR外显子20插入]]：</strong> NSCLC 中常见的 EGFR 难治性突变，结构异质性强。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[埃万妥单抗]] (Amivantamab)：</strong> EGFR/MET 双抗，是 Zipalertinib 在 ex20ins 领域的主要竞争者。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[莫博替尼]] (Mobocertinib)：</strong> 首个获批但因三期试验失败而退市的同类口服药，凸显了 Zipalertinib 的安全性优势。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[野生型节省]] (WT-sparing)：</strong> 下一代靶向药的核心设计目标，旨在减少脱靶毒性。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Piotrowska Z, et al. (2023).</strong> <em>Safety and Activity of CLN-081 (Zipalertinib) in EGFR Exon 20 Insertion–Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.[Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究证实了 100mg BID 剂量在维持高效缓解的同时具有极佳的耐受性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Taiho Pharma Corporate. (2025).</strong> <em>Initiation of Global Phase 3 Trial (REZOLVEIT) for Zipalertinib in First-line NSCLC.</em> <strong>[[Corporate Filings]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[临床前瞻]：一线联合化疗方案的探索将直接决定 Zipalertinib 能否成为该细分人群的标准方案。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
Zipalertinib (CLN-081) 诊疗生态 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[EGFR ex20ins]]•[[WT-EGFR]]•[[HER2 (弱)]]•[[MAPK 通路]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略联盟</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Taiho Pharmaceutical]]•[[Cullinan Therapeutics]]•[[FDA (BTD)]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">同类管线</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[埃万妥单抗]]•[[舒沃替尼]] (Sunvozertinib)•[[奥司替尼]] (高剂量)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[针对中枢神经系统转移的研究]]•[[联合抗血管药物的研究]]•[[克服获得性耐药突变分析]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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