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YAP/TAZ - 版本历史
2026-04-20T14:16:37Z
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>YAP/TAZ</strong> 是 <strong>[[Hippo 信号通路]]</strong> 的核心转录共激活因子，分别由 <em>YAP1</em> 和 <em>WWTR1</em> (TAZ) 基因编码。作为高度同源的旁系同源蛋白，它们通过在细胞质（失活）和细胞核（激活）之间的动态穿梭，将上游的机械力应答、细胞接触抑制及代谢信号转化为基因转录输出。YAP/TAZ 本身不结合 DNA，必须与 <strong>[[TEAD 家族]]</strong> 转录因子结合来驱动涉及细胞增殖、凋亡抑制、干性维持及 <strong>[[上皮-间质转化]]</strong> (EMT) 的基因表达。在大多数恶性肿瘤中，YAP/TAZ 的持续核定位是导致疾病进展、化疗耐药及免疫逃逸的关键驱动力，已成为 2026 年肿瘤治疗领域最受瞩目的“下一代”精准靶点。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[YAP & TAZ 双因子]]</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Hippo 通路效应器 · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心伙伴：TEAD1-4</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">Entrez ID (YAP1)</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">10413</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez ID (TAZ)</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">25937</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt (YAP1)</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">P46937</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键抑制位点</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">YAP S127 / TAZ S89</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量 (YAP/TAZ)</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~65 / 55 kDa</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">染色体定位</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">11q22 / 3q25</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：信号整合与核质穿梭</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
YAP/TAZ 的活性主要受 Hippo 激酶级联和胞外物理微环境的双重调控，展现出精密的时空逻辑：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Hippo 激酶级联（经典关闭）：</strong> 当通路开启（如高细胞密度），上游激酶 MST1/2 激活 <strong>[[LATS1/2]]</strong>。LATS1/2 磷酸化 YAP（S127）和 TAZ（S89），导致它们结合 <strong>[[14-3-3 蛋白]]</strong> 滞留在胞质中，或被 SCF 复合物泛素化降解。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核易位与转录激活（开启）：</strong> 当信号通路关闭（如低密度、伤口边缘），非磷酸化的 YAP/TAZ 进入细胞核，通过 WW 结构域募集辅激活因子并结合 <strong>[[TEAD]]</strong>。该复合物启动 <em>[[CTGF]]</em>、<em>[[CYR61]]</em> 及 <em>[[BCL2]]</em> 等促增殖和抗凋亡基因的转录。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>机械压力感应（Mechanosensing）：</strong> YAP/TAZ 被称为“机械换能器”。细胞外基质（ECM）硬度的增加通过调节 <strong>[[Rho GTPases]]</strong> 和肌动蛋白细胞骨架，直接驱动 YAP/TAZ 入核，而不依赖于 Hippo 激酶活性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>代谢交叉：</strong> 细胞的能量状态（如 AMPK 活性）和 Mevalonate 通路代谢物也能调节 YAP/TAZ 的稳定性，使其成为细胞营养状态的传感器。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价矩阵：YAP/TAZ 失调的病理全景</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 22%;">临床场景</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">分子异变特征</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">表型影响</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #334155;">预后/治疗意义</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[恶性间皮瘤]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">NF2 突变导致 YAP/TAZ 持续失控核定位。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">极高的细胞增殖率与肉瘤样变。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">TEAD 抑制剂的首选临床适应症。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[上皮样血管内皮瘤]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">WWTR1 (TAZ)-CAMTA1 基因融合。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">嵌合蛋白导致下游转录永久性亢进。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">确诊的特异性分子标志物。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[肺癌与胰腺癌]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为 KRAS/EGFR 耐药后的代偿通路。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">诱导肿瘤细胞获得干性与 EMT 特性。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">提示常规靶向药物获益期缩短。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[器官纤维化]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">成纤维细胞中 YAP 响应基质硬化。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">肌成纤维细胞活化与胶原过度沉积。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">潜在的抗纤维化干预靶标。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：封锁转录复合体的组装</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
由于 YAP/TAZ 缺乏典型的小分子结合口袋，目前的开发策略主要聚焦于阻断其与 TEAD 的交互或利用其翻译后修饰：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TEAD 棕榈酰化抑制剂：</strong> <strong>[[VT3989]]</strong> 和 <strong>[[IK-930]]</strong> 通过占据 TEAD 内部的棕榈酸脂结合口袋，导致 TEAD 构象失稳，从而间接阻断 YAP/TAZ 的结合与招募。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核转运拦截：</strong> 研发能够干扰 YAP/TAZ 核孔蛋白交互的小分子，将其强制滞留在胞质中，防止其行使转录功能。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直通路联合：</strong> 在 EGFR 突变或 <strong>[[KRAS G12C]]</strong> 肺癌中，联合使用 YAP 抑制剂以封锁癌细胞的“逃生门”，逆转获得性耐药。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PROTAC 靶向降解：</strong> 利用蛋白质降解技术，通过诱导 E3 泛素连接酶与 YAP/TAZ 的邻近，实现对致癌效应因子的物理清除。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; list-style-type: none;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Hippo 通路]]</strong>：控制器官大小、再生及肿瘤抑制的上游激酶系统。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[TEAD 家族]]</strong>：YAP/TAZ 在核内的必需 DNA 结合伙伴。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[LATS1/2]]</strong>：YAP/TAZ 的直接负向调节激酶。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[14-3-3 蛋白]]</strong>：负责将磷酸化的 YAP/TAZ 锚定在胞质中的支架蛋白。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Piccolo S, et al. (2014).</strong> <em>The Hippo pathway: YAP and TAZ take center stage.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. [Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该综述确立了 YAP/TAZ 作为生物学信号集成中枢的地位，是理解其功能的基石。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Dey A, et al. (2020).</strong> <em>Targeting the Hippo pathway in cancer.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：深度分析了 YAP/TAZ 通路作为治疗靶点的药理学挑战及小分子研发进展。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
YAP/TAZ：信号转导与病理调控网络 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">上游控制</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MST1/2]] • [[LATS1/2]] • [[NF2]] • [[ECM Stiffness]] • [[GPCRs]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核内伙伴</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TEAD1-4]] • [[RUNX1/2]] • [[SMADs]] • [[p300/CBP]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床靶向</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TEAD inhibitors]] • [[IK-930]] • [[VT3989]] • [[Src inhibitors]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">生物效应</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Organ Growth]] • [[EMT]] • [[Cancer Stemness]] • [[Chemoresistance]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.136.101