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Vistusertib - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[Vistusertib]]</strong>，研发代码为 <strong>[[AZD2014]]</strong>，是由 [[阿斯利康]] ([[AstraZeneca]]) 研发的一种强效、口服、高选择性的 <strong>[[mTORC1/mTORC2双重抑制剂]]</strong>。作为第二代 <strong>[[mTOR抑制剂]]</strong>，Vistusertib 采用 <strong>[[ATP竞争性抑制]]</strong> 机制，通过直接作用于 <strong>[[mTOR]]</strong> 的激酶结构域，同时阻断 <strong>[[mTORC1]]</strong> 和 <strong>[[mTORC2]]</strong> 信号复合体。相比于传统的 [[雷帕霉素类似物]]，它能更有效地抑制 <strong>[[4E-BP1]]</strong> 磷酸化并阻断由 mTORC2 介导的 <strong>[[AKT]] (Ser473)</strong> 反馈性激活。临床上主要探索其在 <strong>[[雌激素受体阳性]] (ER+) 乳腺癌</strong>、<strong>[[胶质母细胞瘤]]</strong> 及 <strong>[[肾细胞癌]]</strong> 等领域的应用潜力。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Vistusertib (AZD2014)</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">维妥色替 · mTORC1/2 Inhibitor · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">AZD2014: High-selectivity ATP-competitive mTOR inhibitor</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标：mTORC1 / mTORC2</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2475([[MTOR]])</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]]ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3942</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]]</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P42345</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">462.5 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (连续或间歇给药)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">典型毒性</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">疲劳、腹泻、恶心</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">主要领域</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #0f172a;">ER+乳腺癌联合治疗</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：mTOR 激酶催化域的深度阻断</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
[[Vistusertib]] 的核心药理特征在于其对 <strong>[[mTOR]]</strong> 激酶活性的全面覆盖：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双复合体协同抑制：</strong> 该药物能够同时结合并阻断 <strong>[[mTORC1]]</strong>（调节蛋白质合成）和 <strong>[[mTORC2]]</strong>（调节 AKT 活化）。相比第一代抑制剂，Vistusertib 能够消除由 mTORC1 抑制引发的 <strong>[[AKT Ser473]]</strong> 磷酸化反馈性升高。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>靶向转译控制：</strong> 通过深度抑制 <strong>[[4E-BP1]]</strong> 的磷酸化，Vistusertib 能阻断 <strong>[[eIF4E]]</strong> 的释放，从而显著减少 <strong>[[HIF-1α]]</strong>、<strong>[[c-Myc]]</strong> 等致癌转录因子的转译，抑制肿瘤血管生成和代谢重编程。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脑通透性潜力：</strong> 史前与早期临床研究显示，Vistusertib 具有一定的 <strong>[[血脑屏障]]</strong> 穿透能力，这为其在 <strong>[[胶质母细胞瘤]]</strong> 及脑转移瘤中的应用奠定了生物学基础。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究与获益评估</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">研究名称/阶段</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">入组人群</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键临床终点与观察</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[MANTA 研究]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ER+ 晚期乳腺癌。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">对比 <strong>[[氟维司群]]</strong> 联合或不联合 Vistusertib；探索了不同给药方案（连续 vs 间歇）的 PFS 获益。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Phase I Study]] (Basu B, et al.)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期实体瘤 (n=56)。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">证明了 <strong>50mg BID</strong> 连续给药或 <strong>125mg BID</strong> 间歇给药的安全性；观察到明显的 PD 标志物下调。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胶质母细胞瘤研究]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">复发性高级别胶质瘤。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">评估其在颅内病灶中的 <strong>[[药代动力学]]</strong> 及对下游通路抑制的一致性。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：从间歇给药到精准联合方案</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
[[Vistusertib]] 的临床应用策略侧重于通过 <strong>[[给药窗口优化]]</strong> 降低毒性并增强与内分泌疗法的协同：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>给药模式的选择：</strong> 研究发现间歇给药（如每周给药 2 天，休息 5 天）在某些患者中能显著降低 <strong>[[代谢毒性]]</strong>（如高血糖）和 <strong>[[口腔炎]]</strong>，同时保持对通路信号的有效抑制。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>内分泌耐药逆转：</strong> 在 ER+ 乳腺癌中，PI3K 通路激活是导致 <strong>[[芳香化酶抑制剂]]</strong> 耐药的关键。Vistusertib 与 <strong>[[氟维司群]]</strong> 联用，旨在通过双重阻断内分泌与生长因子信号轴，延缓耐药发生。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>患者精选标志物：</strong> 具有 <strong>[[PIK3CA突变]]</strong> 或 <strong>[[AKT活化]]</strong> 特征的肿瘤对 Vistusertib 更具成瘾性，建议在治疗决策中引入分子分型参考。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[mTORC2]]：</strong> 负责磷酸化 AKT (Ser473)，其抑制是 Vistusertib 区别于第一代抑制剂（如[[依维莫司]]）的核心优势。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[4E-BP1]]：</strong> mTOR 的下游关键效应物，其低磷酸化状态是评估 Vistusertib 药效的重要指标。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[氟维司群]] (Fulvestrant)：</strong> 选择性雌激素受体降解剂，常与 Vistusertib 联用用于乳腺癌二线治疗。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[间歇给药方案]]：</strong> 旨在平衡治疗强度与患者生活质量的一种给药策略。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Basu B, et al. (2015).</strong> <em>First-in-Human Phase I Study of AZD2014, a Dual mTORC1/2 Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumors.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该项研究首次在人体中确立了双重 mTOR 抑制剂的安全性分布，并揭示了不同给药频率下的 PD 差异。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Schmid P, et al. (2020).</strong> <em>AZD2014 Plus Fulvestrant in Patients With Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer (MANTA): A Randomised Phase 2 Study.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>.[Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：MANTA 研究为 Vistusertib 在乳腺癌中的联合用药提供了重要的二期数据支持，系统比较了其与依维莫司的异同。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
Vistusertib (AZD2014) 诊疗生态 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[mTORC1]]•[[mTORC2]]•[[AKT]]•[[ER]]•[[4E-BP1]]•[[S6K1]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">直接竞品</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Sapanisertib]]•[[Onatasertib]]•[[依维莫司]]•[[Alpelisib]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[AstraZeneca]]•[[SinoCellGene协作]]•[[FDA]]•[[NCCN]]•[[ESMO]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[联合PARP抑制剂]]•[[克服CDK4/6耐药]]•[[脑转移瘤精准递送]]•[[耐药位点突变图谱]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.137.160