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2026-04-18T18:21:38Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[VX-11e]]</strong> 是一种高活性、具有口服生物利用度的强效 <strong>[[ERK2]]</strong>（细胞外信号调节激酶 2）选择性抑制剂。它作为 <strong>[[MAPK 通路]]</strong> 下游的关键阻断剂，能够精准抑制由 <strong>[[RAS]]</strong>、<strong>[[RAF]]</strong> 或 <strong>[[MEK]]</strong> 异常激活引起的信号级联反应。VX-11e 的设计旨在解决黑色素瘤、结直肠癌及胰腺癌中由于上游激酶抑制剂（如 BRAF 抑制剂）产生的获得性耐药问题。在临床前模型中，VX-11e 展现了卓越的抑瘤活性及良好的药代动力学特征，是研究 MAPK 通路成瘾性肿瘤的重要化学探针。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">VX-11e</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Potent ERK2 Inhibitor · 点击展开详情</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em;">ERK2 Kinase Probe</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">选择性激酶抑制剂</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[ERK2]]</strong> (MAPK1)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC ID</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">6871</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">5594</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">P28482</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">433.91 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学式</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">C23H24ClN5O2</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发/研究者</th><br />
<td style="padding: 10px 12px;">Vertex / 研究用</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：阻断 MAPK 通路的“最终闸门”</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
VX-11e 的药理活性集中在对 <strong>[[ERK1/2]]</strong> 磷酸化级联末端的精准干预：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争性结合：</strong> VX-11e 与 ERK2 激酶结构域的 ATP 结合口袋紧密结合，其 $K_i$ 值小于 2 nM。这种结合阻止了 ATP 的磷酸基团转移至底物蛋白。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>通路垂直抑制：</strong> 不同于靶向 BRAF 或 MEK 的药物，VX-11e 作用于通路的下游，能有效规避由于上游受体反馈激活或突变（如 MEK 突变）导致的旁路耐药。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制细胞周期进程：</strong> 通过阻断 ERK 信号，VX-11e 能够显著下调 <strong>[[细胞周期蛋白 D1]]</strong>（Cyclin D1）的水平，诱导细胞停滞于 G1 期。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>选择性优势：</strong> 相比于其他 50 余种激酶，VX-11e 对 ERK2 表现出极高的选择性（选择性比率常超过 1000 倍），降低了潜在的系统性脱靶毒性。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">研究景观：实验模型与数据摘要</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">实验系统</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究方向</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键数据/结论</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">黑色素瘤细胞系 (A375)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">增殖抑制实验</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">表现出极低纳摩尔级别的 $IC_{50}$，能够显著诱导肿瘤细胞凋亡。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">CDX 小鼠模型</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体内抗肿瘤活性</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">口服给药可实现肿瘤消退，且未观察到明显的体重减轻或急毒反应。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">耐药逆转研究</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">与 [[维罗非尼]] 联用</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 BRAF V600E 突变且产生耐药的黑色素瘤中恢复了对信号抑制的敏感性。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">研究策略：实验操作与注意事项</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>溶剂选择：</strong> 在体外实验中，VX-11e 通常溶解于 <strong>[[DMSO]]</strong>；体内给药时需使用专有的给药媒介（如 PEG400 或甲基纤维素溶液）以提高吸收率。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>磷酸化水平监控：</strong> 评估其药效的核心指标是 <strong>[[p-RSK]]</strong>（ERK 下游底物）的磷酸化抑制程度，而非直接观察 p-ERK 水平（抑制剂有时会引起代偿性的 p-ERK 积累）。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合给药窗口：</strong> 鉴于 MAPK 通路的复杂性，VX-11e 与 <strong>[[PI3K]]</strong> 或 <strong>[[AKT]]</strong> 抑制剂的联合使用是目前探索克服多通路代偿性激活的主流方向。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[MAPK1]]</strong>：即 ERK2，是调节细胞生长、分化及应激反应的核心激酶。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[Ulixertinib]]</strong> (BVD-523)：目前临床进展最快的 ERK 抑制剂，常作为 VX-11e 的药理参照物。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[BRAF V600E]]</strong>：最常见的致癌突变之一，也是 ERK 抑制剂最核心的靶向背景。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[代偿性激活]]</strong>：肿瘤在受到单点信号阻断后，通过其他支路（如 PI3K）恢复生长的防御机制。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Bebbington D, et al. (2009).</strong> <em>Discovery of VX-11e: A potent, selective, and orally bioavailable inhibitor of ERK2 kinase.</em> <strong>[[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters]]</strong>. 19(13):3586-3592.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心点评]：该项原始研究详细描述了 VX-11e 的分子设计、构效关系及初步的激酶选择性数据。</span><br />
</p><br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Hatzivassiliou G, et al. (2012).</strong> <em>ERK inhibition in KRAS-mutant cancers: Current strategies and the role of potent inhibitors like VX-11e.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>.<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
VX-11e (ERK2 抑制剂) · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">分子属性</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[ERK2选择性]] • [[ATP竞争性]] • [[口服生物利用度]] • [[激酶支架]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心通路</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[MAPK/ERK通路]] • [[RAS/RAF/MEK级联]] • [[细胞增殖调控]] • [[耐药机制]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">同类/衍生</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[Ulixertinib]] • [[GDC-0994]] • [[SCH-772984]] • [[Vertex系列]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">实验应用</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[CDX模型]] • [[IC50测定]] • [[耐药逆转实验]] • [[信号通路解析]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
110.251.58.83