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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>VT3989</strong> 是一种首创的（First-in-class）、口服高选择性 <strong>[[TEAD]]</strong> 自动棕榈酰化抑制剂，主要用于治疗 <strong>[[Hippo 通路]]</strong> 异常驱动的恶性肿瘤，如 <strong>[[间皮瘤]]</strong>。它通过直接结合 TEAD 转录因子的核心疏水口袋，特异性阻断其自动棕榈酰化修饰，从而瓦解 <strong>[[YAP/TAZ-TEAD]]</strong> 转录复合物的形成，抑制促进肿瘤细胞增殖与存活的下游基因表达。截至 2026 年初，VT3989 在临床 I/II 期研究中展现了显著的抗肿瘤活性及良好的安全性，已获得 FDA 授予的孤儿药资格及快速通道认定，并正准备启动针对间皮瘤的注册性 III 期临床试验。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[VT3989 / TEAD 抑制剂]]</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Hippo 通路靶向药 · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">研发公司：Vivace Therapeutics</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">TEAD1-4 (Pan-TEAD)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 号</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2506273-81-8</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">389.37 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">适应症</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">间皮瘤, NF2 突变肿瘤</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">口服 (Once Daily)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">临床阶段</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">Phase III (2026 启动)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：阻断 Hippo 通路的终极效应器</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
VT3989 的生化逻辑在于利用 TEAD 蛋白对脂质修饰的依赖性实现变构抑制：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TEAD 自动棕榈酰化：</strong> TEAD 转录因子在其核心结构域内含有一个高度保守的疏水口袋。在正常生理下，该口袋必须结合一份 <strong>[[棕榈酸]]</strong> 分子，通过自动棕榈酰化修饰来维持蛋白结构的稳定及其与 <strong>[[YAP / TAZ]]</strong> 共激活因子的结合亲和力。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构口袋占领：</strong> VT3989 能够以极高的亲和力嵌入 TEAD1-4 的这个核心疏水口袋，通过物理占位阻止棕榈酸的进入。这种抑制导致 TEAD 蛋白稳定性下降，并直接阻断其与核内 YAP/TAZ 的相互作用。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>转录静默：</strong> 随着 YAP/TAZ-TEAD 复合物的瓦解，促增殖基因（如 <strong>[[CTGF]]</strong>、<strong>[[CYR61]]</strong>）的转录被强力下调。这在 <strong>[[NF2]]</strong>（Merlin 蛋白）失活导致 Hippo 通路“关闭”的癌细胞中尤为有效，因为这类细胞高度依赖 TEAD 活性来维持增殖。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价矩阵：VT3989 临床研究数据 (2025/2026)</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 22%;">临床场景</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">疗效指标 (优化剂量)</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">安全性表现</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #334155;">当前结论</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[难治性间皮瘤]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">ORR: 32%<br>DCR: 86%</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">低级别疲劳、蛋白尿、肢体水肿。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">展现显著疾病控制，特别是 NF2 缺陷亚型。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NF2 突变实体瘤]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">mPFS: ~10 个月 (间皮瘤)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">剂量限制性毒性 (DLT) 未见，耐受性良好。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">获得 FDA 快速通道认定。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NSCLC]] (联合)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">临床前强协同 (联用奥希替尼)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">正在进行的联合用药研究。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在延缓 EGFR-TKI 耐药性产生。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：基于 Hippo 通路状态的精准用药</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
VT3989 作为一种新型机制药物，其应用策略高度依赖于生物标志物的筛选与安全性监测：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子标志物筛选：</strong> 治疗获益人群主要集中在具有 <strong>[[NF2]]</strong> 失活突变、<strong>[[LATS1 / 2]]</strong> 缺失或 <strong>[[YAP1]]</strong> 基因扩增的肿瘤患者。这些突变导致 YAP/TAZ 持续入核，产生对 TEAD 活性的生存成瘾。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肾脏安全性监测：</strong> 临床研究观察到部分患者出现可逆性的 <strong>[[蛋白尿]]</strong>。因此，监测 <strong>[[UACR]]</strong>（尿白蛋白/肌酐比值）是调整 VT3989 给药剂量和频率（如采用“2周给药/2周停药”方案）的关键。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服获得性耐药：</strong> 在 EGFR 突变肺癌中，YAP/TEAD 轴的激活是细胞逃避 TKI 杀伤的常见机制。VT3989 与 <strong>[[奥希替尼]]</strong> 的联用策略旨在通过双重阻断增殖信号，清除残留的耐药持久细胞（DTPs）。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>组合疗法潜力：</strong> 除了与 TKI 联用，VT3989 也在探索与 <strong>[[PD-1 抑制剂]]</strong> 联合，通过调节肿瘤微环境中的 Hippo 信号来增强免疫治疗响应。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; list-style-type: none;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Hippo 通路]]</strong>：控制器官大小和细胞增殖的核心抑癌信号通路。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[YAP / TAZ]]</strong>：通路的下游转录辅激活因子，癌症中的“原癌因子”。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[NF2 / Merlin]]</strong>：Hippo 通路的上游传感器，其缺失是间皮瘤的主要诱因。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[TEAD 棕榈酰化]]</strong>：TEAD 活性的生化“开关”，VT3989 的直接攻击位点。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Yap TA, et al. (2025).</strong> <em>YAP/TEAD inhibitor VT3989 in solid tumors: a phase 1/2 trial.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong> (Presented at ESMO 2025). [Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究提供了 Hippo 通路小分子抑制剂在人类患者中有效的第一个临床证据，特别是在难治性间皮瘤中的突破性疗效。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Tang T, et al. (2021).</strong> <em>Small-molecule inhibitors of TEAD autopalmitoylation block the Hippo pathway.</em> <strong>[[Molecular Cancer Therapeutics]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：首次在生化和结构层面详细描述了 VT3989 类化合物如何通过阻断棕榈酰化来抑制 TEAD 活性。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
VT3989：Hippo 通路抑制与临床转化 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">直接靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TEAD1]] • [[TEAD2]] • [[TEAD3]] • [[TEAD4]] (Autopalmitoylation site)</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关变异</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NF2 loss]] • [[LATS1/2 deficiency]] • [[YAP1 amplification]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床研究</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NCT04665206]] • [[ESMO 2025 Congress]] • [[Phase III Registrational Trial]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">下游效应</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CTGF downregulation]] • [[Tumor Shrinkage]] • [[Reversal of Drug Resistance]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.136.101