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VEGF-a - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>VEGF-A</strong>（Vascular Endothelial Growth Factor A），通常简称为 <strong>VEGF</strong>，是由基因 <strong>[[VEGFA]]</strong> 编码的一种同源二聚体糖蛋白，是调控生理性和病理性<strong>血管生成</strong>（Angiogenesis）的最关键信号分子。VEGF-A 特异性作用于血管内皮细胞，促进其增殖、迁移、存活及血管通透性增加（因此早期被称为“血管通透因子” VPF）。在分子层面，VEGFA 基因通过复杂的可变剪接产生多种异构体（如 VEGF<sub>165</sub>、VEGF<sub>121</sub>），并根据 C 端外显子 8 的选择分为<strong>促血管生成型 (a型)</strong> 和<strong>抗血管生成型 (b型)</strong>。它是目前抗肿瘤（如[[贝伐珠单抗]]）和眼底病治疗（如[[雷珠单抗]]）最成功的药物靶点。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">VEGF-A</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Vascular Permeability Factor (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
[Image:VEGFA_dimer_structure_receptor_binding]<br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">结构：半胱氨酸结 (Cystine Knot) 二聚体</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">基础参数</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因符号</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">VEGFA</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体定位</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">6p21.1</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要异构体</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>VEGF<sub>165</sub></strong> (最主要)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸数</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">232 aa (VEGF<sub>165</sub>)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~45 kDa (同源二聚体)</td><br />
</tr><br />
<br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">信号网络</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主受体</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">[[VEGFR2]] (KDR) - 促血管生成</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">辅助受体</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[VEGFR1]] (Flt-1), [[Neuropilin-1]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">上游诱导</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;"><strong>[[HIF-1α]]</strong> (缺氧), [[SP1]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">剪接调控</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[SRSF1]] / [[SRPK1]]</td><br />
</tr><br />
<br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">临床药物</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">单克隆抗体</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">[[贝伐珠单抗]] (Avastin)<br>[[雷珠单抗]] (Lucentis)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">融合蛋白</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">[[阿柏西普]] (Aflibercept)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569;">小分子TKI</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #16a34a;">[[索拉非尼]], [[舒尼替尼]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">复杂的家族：a 与 b 的战争</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
VEGFA 的功能完全取决于其复杂的剪接模式，主要涉及两个维度：<br />
</p><br />
<br />
[Image:VEGFA_exon8_splicing_mechanism]<br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>长度异构体 (Exon 6/7)：</strong> <br />
<br>决定了 VEGF 的<strong>肝素结合能力</strong>和扩散距离。<br />
<br>• <strong>VEGF<sub>121</sub></strong>：不含外显子 6/7，不结合肝素，高度可溶，扩散距离最远。<br />
<br>• <strong>VEGF<sub>165</sub></strong>：含外显子 7，中等扩散能力，与受体结合力最佳（病理中最常见）。<br />
<br>• <strong>VEGF<sub>189</sub></strong>：含外显子 6/7，紧密结合细胞外基质（ECM），局部分泌。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>功能异构体 (Exon 8)：</strong> <br />
<br>这是血管生成的“开关”。<br />
<br>• <strong>VEGF-A<sub>xxx</sub>a (促血管)：</strong> 使用近端剪接位点（Exon 8a）。由 <strong>SRSF1</strong> 促进。这是肿瘤中的主流形式，强效激活 VEGFR2。<br />
<br>• <strong>VEGF-A<sub>xxx</sub>b (抗血管)：</strong> 使用远端剪接位点（Exon 8b）。在正常组织中表达，虽然能结合 VEGFR2 但<strong>无法激活</strong>其磷酸化，充当内源性竞争抑制剂。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">信号转导：VEGFR2 的主导</h2><br />
<br />
<div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">血管生成的引擎</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
尽管 VEGFR1 (Flt-1) 对 VEGF-A 的亲和力比 VEGFR2 高 10 倍，但其激酶活性极弱，主要起“诱饵受体”（Decoy）的负调节作用。真正的信号传导依赖于 <strong>[[VEGFR2]] (KDR/Flk-1)</strong>。VEGF-A 二聚体结合导致 VEGFR2 二聚化及酪氨酸磷酸化，激活 RAS/RAF/MEK (增殖) 和 PI3K/Akt (存活/通透性) 通路。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
[Image:VEGFR_signaling_pathway_endothelium]<br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床应用：抗血管生成疗法</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">领域</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">适应症</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">标准药物</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肿瘤学</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">结直肠癌, 肺癌, 肾癌, 卵巢癌</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[贝伐珠单抗]]</strong> (Avastin): 中和所有 VEGF-A 异构体。<br>副作用：高血压、出血、蛋白尿。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">眼科学</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">湿性黄斑变性 (wAMD), 糖尿病视网膜病变</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[雷珠单抗]]</strong> (Lucentis): 贝伐珠单抗的 Fab 片段，穿透力更强。<br><strong>[[阿柏西普]]</strong> (Eylea): "VEGF 陷阱"，亲和力更高。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">新策略</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">耐药性肿瘤</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[SRPK1抑制剂]]: 诱导生成内源性抑制剂 VEGF-A<sub>xxx</sub>b。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Leung DW, et al. (1989).</strong> <em>Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：历史性文献，Genentech 的 Napoleon Ferrara 团队首次克隆并鉴定了 VEGF，开启了抗血管生成治疗的时代。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Bates DO, et al. (2002).</strong> <em>VEGF165b, an inhibitory splice variant of vascular endothelial growth factor, is down-regulated in renal cell carcinoma.</em> <strong>[[Cancer Research]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：首次发现了抗血管生成的 "b" 家族异构体，改变了人们对 VEGF 仅是促血管因子的认知。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Nowak DG, et al. (2010).</strong> <em>Regulation of vascular endothelial growth factor (VEGF) splicing from pro-angiogenic to anti-angiogenic isoforms.</em> <strong>[[Journal of Biological Chemistry]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：详细解析了 SRSF1 和 SRPK1 如何调控 VEGF 外显子 8 的选择，为靶向剪接治疗血管疾病提供了依据。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
VEGF-A · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">上游调控</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[HIF-1α]] (缺氧) • [[SP1]] • [[SRSF1]] (剪接)</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">受体系统</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[VEGFR2]] (主要) • [[VEGFR1]] (诱饵) • [[Neuropilin-1]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">主要药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[贝伐珠单抗]] • [[雷珠单抗]] • [[阿柏西普]] • [[索拉非尼]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">相关疾病</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[肿瘤血管生成]] • [[黄斑变性]] (AMD) • [[糖尿病视网膜病变]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
77921020