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Umbralisib - 版本历史
2026-04-17T21:47:27Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>Umbralisib</strong>（研发代号：<strong>TGR-1202</strong>，商品名：<strong>Ukoniq</strong>）是一款独特的、口服有效的 <strong>PI3Kδ 和 CK1ε（酪蛋白激酶 1ε）双重抑制剂</strong>。PI3Kδ 异构体主要在造血细胞中表达，负责 B 细胞的增殖与存活；而对 CK1ε 的抑制作用则被认为可以调节蛋白质翻译及调节性 T 细胞（Treg）的稳定性，从而在维持抗肿瘤活性的同时，降低了传统 PI3Kδ 抑制剂中常见的免疫介导性毒性（如严重结肠炎）。Umbralisib 曾获得 FDA 加速批准用于治疗复发性<strong>[[边缘区淋巴瘤]]</strong>和<strong>[[滤泡性淋巴瘤]]</strong>。尽管 2022 年曾因长期随访的生存风险信号导致部分地区监管调整，但其独特的生化特性仍为 2026 年新一代<strong>[[免疫调节抑制剂]]</strong>的研发提供了关键启示。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Umbralisib</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Drug: Ukoniq (点击展开/折叠)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<div style="width: 150px; height: 100px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; border-radius: 8px;">Structure Placeholder</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">PI3Kδ / CK1ε 双重抑制剂</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">通用名称</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Umbralisib</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要靶点</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">PI3Kδ, CK1ε</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学分子式</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">C<sub>31</sub>H<sub>24</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>3</sub></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">571.56 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 登记号</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1532533-67-7</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">PubChem ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">71752402</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">常用剂量</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">800 mg QD</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">给药方式</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">口服 (随餐)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：双重靶向的差异化设计</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
Umbralisib 的结构优化使其不仅具备 PI3Kδ 的高选择性，更引入了对 CK1ε 的抑制能力，这一联合效应在免疫微环境调节中至关重要。<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PI3Kδ 轴阻断：</strong><br />
<br>通过抑制 p110δ 催化亚基，有效下调 B 细胞内 <strong>[[AKT]]</strong> 磷酸化水平，破坏 BCR 介导的促生存信号。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CK1ε 抑制与耐受性：</strong><br />
<br>CK1ε 参与调节 Wnt 信号通路及蛋白质合成。研究表明，抑制 CK1ε 可能减少 <strong>[[Treg]]</strong> 细胞的耗竭或功能失调。临床上这体现为 Umbralisib 引起的严重结肠炎和肺炎比例显著低于 Idelalisib 或 Duvelisib。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>药代动力学优势：</strong><br />
<br>相比于其他同类药物，Umbralisib 拥有更长的半衰期，支持每日一次的给药方案，且随餐服用可显著提高其生物利用度。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：UNITY 试验及其挑战</h2><br />
<br />
<div style="background-color: #fff7ed; border-left: 5px solid #f97316; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #9a3412; font-size: 1.1em;">安全性历史：2022 年监管撤回</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
基于 <strong>[[UNITY-CLL]]</strong> 试验的期中分析，观察到 Umbralisib 联合方案组中死亡风险有升高趋势（主要归因于感染风险）。受此影响，生产商撤回了该药在 CLL 和淋巴瘤中的上市申请。2026 年的科研视野更多将其作为免疫靶向药物安全性设计的经典教案。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床试验</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">关键设计与数据</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[UNITY-NHL]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">单药治疗 MZL 和 FL。MZL 亚组 ORR 为 49.3%。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">曾获 FDA 批准用于三线 MZL 和四线 FL 的依据。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[UNITY-CLL]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Umbralisib + <strong>[[Ublituximab]]</strong> (U2 方案) vs O+Chlorambucil。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">由于总生存期 (OS) 数据中观察到潜在的不利平衡，引发了全球对 PI3K 类药物安全性的重估。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：优化 PI3K 疗法的窗口</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性管理：</strong> 虽然 3 级以上结肠炎较少（~2%），但治疗期间仍需监测肝酶（ALT/AST）和肺部症状。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>感染预防：</strong> 必须进行卡氏肺孢子虫肺炎（PJP）的预防，并严密监测巨细胞病毒（CMV）的再激活。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>随餐服用：</strong> 为了确保药物暴露量，患者应在每日固定时间随餐服用 800mg 剂量。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Burris HA, et al. (2018).</strong> <em>Umbralisib, a dual PI3Kδ/CK1ε inhibitor in patients with relapsed or refractory B-cell malignancies.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>. 2018;19(4):486-496.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：首次在临床上揭示了 Umbralisib 独特的双靶点作用机制及其较好的胃肠道耐受性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Fowler NH, et al. (2021).</strong> <em>Umbralisib, a Dual PI3Kδ/CK1ε Inhibitor in Relapsed or Refractory Marginal Zone or Follicular Lymphoma (UNITY-NHL).</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. 2021;39(15):1609-1618.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：关键的 II 期注册研究。证明了在多次复发的惰性淋巴瘤中，Umbralisib 具有持久的临床响应。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Gribben JG, et al. (2022).</strong> <em>Ublituximab plus umbralisib in patients with CLL (UNITY-CLL): a randomised, open-label, phase 3 trial.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>. 2022;23(8):1062-1074.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：安全性转折点。该研究详述了联合方案对 PFS 的提升及对 OS 潜在风险的预警。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
Umbralisib (TGR-1202) · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PIK3CD]] (p110δ) • [[CK1ε]] (酪蛋白激酶) • [[AKT]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键疾病</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[边缘区淋巴瘤]] • [[滤泡性淋巴瘤]] • [[慢性淋巴细胞白血病]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">对比药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Idelalisib]] (首代) • [[Duvelisib]] • [[Parsaclisib]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">机制特色</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[双重抑制]] • [[Treg调节]] • [[降低结肠炎风险]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.136.162