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UGT1A1*28 - 版本历史
2026-04-21T15:04:51Z
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>UGT1A1*28</strong> 是 <strong>[[UGT1A1]]</strong> 基因启动子区域最常见的一种功能性多态性（Polymorphism）。其分子机制是启动子 TATA 盒中的 TA 双核苷酸重复序列由正常的 6 次（A(TA)<sub>6</sub>TAA）增加到了 7 次（A(TA)<sub>7</sub>TAA）。这种插入突变干扰了转录因子的结合，导致 UGT1A1 酶的转录效率下降约 70%。临床上，携带 UGT1A1*28 等位基因的患者表现为“慢代谢型”（Poor Metabolizer），这会导致内源性<strong>[[胆红素]]</strong>清除受阻（引发吉尔伯特综合征）以及化疗药物<strong>[[伊立替康]]</strong>的活性代谢物 SN-38 蓄积，从而显著增加严重腹泻和中性粒细胞减少的风险。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">UGT1A1*28</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene Polymorphism / Variant (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
[[Image:UGT1A1_promoter_TA_repeat_polymorphism.png|100px|UGT1A1 启动子 TA 重复示意]]<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">多了一个 TA，少了一半酶</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">变异类型</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">启动子插入突变 (Indel)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">基因位置</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">2q37.1 (TATA box)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">序列特征</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">(TA)<sub>6</sub> → <strong>(TA)<sub>7</sub></strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">dbSNP ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">rs8175347</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">酶活性影响</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>降低 70%</strong> (纯合子)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">高风险药物</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #166534;"><strong>[[伊立替康]]</strong> (Irinotecan)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">相关疾病</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">[[吉尔伯特综合征]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：TATA 盒的干扰</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
UGT1A1 基因的表达受其启动子区域的 TATA 盒（TATA box）调控。<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>野生型 (Wild-type, *1)：</strong><br />
<br>序列为 A(TA)<sub>6</sub>TAA。这是正常的启动子结构，转录因子 TFIID 能够紧密结合，启动基因转录，产生足量的 UGT1A1 酶。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>突变型 (Variant, *28)：</strong><br />
<br>序列为 A(TA)<sub>7</sub>TAA。多插入的一组 TA 二核苷酸破坏了结合位点的最佳构象，导致转录因子结合亲和力下降，基因转录效率大幅降低，最终细胞内的 UGT1A1 酶含量减少。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">基因型与代谢表型</h2><br />
<div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">从 *1 到 *28 的阶梯</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
根据 TA 重复次数的不同组合，人群被分为三种代谢表型。这种分型直接决定了临床用药的剂量。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: center;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">基因型 (Genotype)</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">TA 重复数</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">代谢表型</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534;">酶活性水平</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">*1/*1</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">6 / 6</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">快代谢 (EM)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">100% (正常)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">*1/*28</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">6 / 7</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">中间代谢 (IM)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~ 60-70%</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;"><strong>*28/*28</strong></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2;"><strong>7 / 7</strong></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2;"><strong>慢代谢 (PM)</strong></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2;"><strong>~ 30%</strong></td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<p style="font-size: 0.9em; color: #64748b; margin-top: 10px;"><br />
*注：在亚洲人群中，除了 *28，另一种名为 <strong>UGT1A1*6</strong> (G71R) 的外显子突变也极为常见，同样导致酶活性降低。<br />
</p><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床应用：伊立替康的“致命伴侣”</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
UGT1A1*28 是肿瘤科医生在开具伊立替康（Irinotecan）处方前必须考虑的因素。<br />
</p><br />
[[Image:Irinotecan_metabolism_pathway_SN-38_UGT1A1.png|100px|伊立替康代谢途径与 SN-38 蓄积]]<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性机制：</strong><br />
<br>伊立替康在体内转化为活性代谢物 <strong>SN-38</strong>（其抗癌活性是母药的 1000 倍）。SN-38 必须通过 UGT1A1 结合成 SN-38G 才能从胆汁排出。<br />
<br>对于 *28/*28 纯合子患者，由于酶活性仅剩 30%，SN-38 无法及时排出，导致血药浓度飙升。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>临床后果：</strong><br />
<br>• <strong>IV 度中性粒细胞减少：</strong> 风险增加 3-5 倍，可能导致致死性感染。<br />
<br>• <strong>迟发性严重腹泻：</strong> 胆汁中未结合的 SN-38 刺激肠壁，导致严重脱水。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>FDA 警告：</strong><br />
<br>伊立替康说明书中明确指出：对于 UGT1A1*28 纯合子患者，应考虑<strong>降低起始剂量</strong>（通常降低一级，如从 180 mg/m² 降至 150 mg/m²）。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Bosma PJ, et al. (1995).</strong> <em>The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[发现溯源]：首次揭示了 UGT1A1 启动子区 A(TA)nTAA 插入突变是导致吉尔伯特综合征和酶活性降低的分子基础。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Iyer L, Das S, Janisch L, et al. (2002).</strong> <em>UGT1A1*28 polymorphism as a determinant of irinotecan disposition and toxicity.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[临床确证]：里程碑式研究。明确了 *28 基因型与伊立替康药物动力学（SN-38 清除率降低）和毒性（中性粒细胞减少）之间的强相关性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>FDA Drug Label.</strong> <em>CAMPTOSAR (irinotecan hydrochloride) Injection.</em> <strong>[[FDA]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[监管指南]：官方说明书，正式建议对 UGT1A1*28 纯合子患者进行剂量调整，确立了其作为药物基因组学检测的地位。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
UGT1A1*28 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心影响</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">酶表达量降低 → <strong>[[慢代谢者]]</strong> (PM)</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[伊立替康]]</strong> (需减量) • 阿扎那韦 • 尼洛替尼</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关疾病</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[吉尔伯特综合征]]</strong> (Gilbert's Syndrome)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">种族差异</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">*28 (白人/黑人常见) vs <strong>UGT1A1*6</strong> (亚洲人常见)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
77921020