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Tomivosertib - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>Tomivosertib</strong>（研发代号：<strong>eFT508</strong>）是由 eFFECTOR Therapeutics 开发的一款高效、高选择性、口服 <strong>[[Mnk1]]/[[Mnk2]]</strong>（MAPK Interacting Kinases）抑制剂。该药物通过阻断 Mnk 对真核翻译起始因子 <strong>[[eIF4E]]</strong> (Ser209) 的磷酸化，特异性抑制一系列关键致癌因子（如 Cyclin D1, c-Myc）和免疫检查点蛋白（如 <strong>[[PD-L1]]</strong>）的 mRNA 翻译。与阻断全局蛋白合成的 mTOR 抑制剂不同，Tomivosertib 仅重塑“致癌翻译程序”，对正常细胞的基础代谢影响极小。目前，其临床开发重点在于与免疫检查点抑制剂（如 Pembrolizumab）联用，以通过下调 PD-L1 表达来增强抗肿瘤免疫反应。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Tomivosertib</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">eFT508 / Mnk1/2 Inhibitor (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
[Image:Tomivosertib_chemical_structure_and_Mnk_binding]<br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">机制：立体选择性抑制 Mnk 激酶</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">药物化学参数</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">通用名</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Tomivosertib</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发代号</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">eFT508</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 号</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1642878-37-8</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">479.52 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">口服 (Oral)</td><br />
</tr><br />
<br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">药理学特征</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[Mnk1]] (MKNK1)<br>[[Mnk2]] (MKNK2)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">IC50</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1-2 nM (高度亲和)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">直接效应</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">抑制 [[eIF4E]] 磷酸化</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">下游结果</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">下调 PD-L1, c-Myc, Cyclin D1</td><br />
</tr><br />
<br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">临床开发状态</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发机构</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">eFFECTOR Therapeutics</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">最高阶段</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">Phase IIb</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要适应症</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)<br>[[乳腺癌]], 淋巴瘤</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569;">联合用药</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #16a34a;">[[Pembrolizumab]] (PD-1)<br>[[Paclitaxel]] (化疗)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：精准的“翻译手术”</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
Tomivosertib 的作用机制代表了抗癌药物从“阻断信号”到“阻断执行”的转变：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>靶点特异性：</strong> <br />
<br>Tomivosertib 强效结合并抑制 Mnk1 和 Mnk2 的激酶活性。由于 Mnk 是 <strong>eIF4E</strong>（Ser209 位点）唯一的生理性激酶，该药物能完全阻断 eIF4E 的磷酸化。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>选择性翻译抑制 (Selective Translation)：</strong> <br />
<br>eIF4E 磷酸化对于大多数管家基因（Housekeeping genes）的翻译并非必需，但对于一类特定的<strong>“促癌 mRNA”</strong>至关重要。这类 mRNA（如 c-Myc, Mcl-1, VEGF）通常在 5' 非翻译区（5' UTR）具有复杂的二级结构或较长的序列。Tomivosertib 通过去磷酸化 eIF4E，特异性降低这类 mRNA 与核糖体的结合效率，从而在不杀死正常细胞的前提下“饿死”癌细胞。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫调节 (Immunomodulation)：</strong> <br />
<br>研究发现，免疫检查点蛋白 <strong>[[PD-L1]]</strong> 的 mRNA 也是高度依赖 Mnk-eIF4E 通路进行翻译的。Tomivosertib 能显著下调肿瘤细胞表面的 PD-L1 蛋白水平，从而解除其对 T 细胞的抑制。</li><br />
</ul><br />
<br />
[Image:Mnk_inhibitor_translation_control_mechanism]<br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">安全性基石：Mnk 的非必需性</h2><br />
<br />
<div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">Why it is safe?</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
传统的翻译抑制剂（如 mTOR 抑制剂）往往因为阻断了所有蛋白合成而产生严重的毒性。然而，基因敲除小鼠模型显示，<strong>缺失 Mnk1 和 Mnk2 的小鼠发育完全正常</strong>，且无明显的生理缺陷。这表明 eIF4E 的磷酸化是“锦上添花”而非“雪中送炭”的过程。这赋予了 Tomivosertib 极佳的治疗窗口（Therapeutic Window）和安全性。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床版图与挑战</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验方向</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">联合策略</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床逻辑</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">非小细胞肺癌 (NSCLC)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">+ [[Pembrolizumab]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">利用 Tomivosertib 下调 PD-L1，克服 PD-1 抗体的继发性耐药。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">乳腺癌 (HR+)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">+ [[Paclitaxel]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">抑制 Cyclin D1 和 Mcl-1，增强紫杉醇的细胞杀伤力并延缓耐药。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">淋巴瘤 (DLBCL)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">单药或联合</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对依赖 Myc 和 Bcl-2 家族蛋白的高侵袭性淋巴瘤。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Reich SH, et al. (2018).</strong> <em>Structure-based design of eFT508, a potent and selective inhibitor of MNK1 and MNK2.</em> <strong>[[Journal of Medicinal Chemistry]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：药物化学领域的奠基之作，详细描述了 Tomivosertib 的分子设计过程、晶体结构结合模式及高度选择性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Xu Y, et al. (2019).</strong> <em>Translation control of the immune checkpoint PD-L1 via eIF4E phosphorylation.</em> <strong>[[Nature Medicine]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：里程碑式研究，首次揭示了 eIF4E 磷酸化调控 PD-L1 翻译的机制，为 Tomivosertib 联合免疫治疗提供了坚实的理论基础。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Ueda T, et al. (2004).</strong> <em>Mnk2 and Mnk1 are essential for constitutive and inducible phosphorylation of eukaryotic initiation factor 4E but not for cell growth.</em> <strong>[[Molecular and Cellular Biology]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：利用基因敲除小鼠证明了 Mnk 的功能冗余性和非必需性，确立了该靶点的安全性。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
Tomivosertib · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">分子靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Mnk1]] (诱导型) • [[Mnk2]] (组成型) • [[eIF4E]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">翻译底物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PD-L1]] (免疫) • [[c-Myc]] (增殖) • [[Mcl-1]] (抗凋亡)</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">联合策略</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[免疫检查点抑制剂]] (ICI) • [[紫杉醇]] • [[KRAS抑制剂]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">竞争药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Cercosporamide]] • [[Merestinib]] (多靶点)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
77921020