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Taselisib - 版本历史
2026-04-18T21:33:54Z
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>Taselisib</strong>（研发代号 <strong>GDC-0032</strong>）是一种强效、口服的、具有 <strong>[[突变选择性]]</strong> 的 I 类 PI3K 抑制剂。它对 p110α、p110δ 和 p110γ 亚型具有显著的抑制活性，但其最具临床意义的特征是：相比于野生型 p110α，它对 <strong>[[PIK3CA]]</strong> 突变型的催化亚基具有更高的效力。在 2026 年的乳腺癌治疗史中，Taselisib 通过 <strong>[[SANDPIPER]]</strong> 临床试验确证了其在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌中的疗效。尽管因其胃肠道毒性和高血糖反应在商业化路径上遭遇挑战，但它作为“次世代”PI3K 抑制剂的代表，深刻揭示了异构体选择性对治疗窗口的重要性。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Taselisib</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">GDC-0032 (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">选择性 PI3K 抑制剂</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心靶标</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[PIK3CA]] (p110α)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC ID</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">8975</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">460.5 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 号</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1210632-95-5</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P42336</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发商</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; color: #b91c1c;">Genentech (Roche)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">分子机制：突变增强型结合</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
Taselisib 的核心设计逻辑在于利用 PI3K 催化亚基 p110α 突变（如 H1047R 或 E545K）导致的蛋白质构象变化：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>异构体选择性倾向：</strong> <br />
Taselisib 对 p110α 的亲和力约为其对 p110β 亲和力的 30 倍。通过规避对 p110β 的抑制，该药物旨在减少严重的血栓风险及部分代谢副反应。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>突变蛋白降解：</strong> <br />
研究发现，Taselisib 不仅抑制激酶活性，还能诱导突变型 p110α 蛋白的蛋白酶体降解，这种“双重打击”机制显著增强了其对 <strong>[[PIK3CA 突变型]]</strong> 细胞系的杀伤力。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下调 PIP3 水平：</strong> <br />
通过阻断 p110α 的催化口袋，Taselisib 抑制了 <strong>[[PIP2]]</strong> 向 <strong>[[PIP3]]</strong> 的转化，进而阻断了 AKT 的磷酸化及下游 mTOR 信号的激活。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">临床图谱：SANDPIPER 研究数据总结</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">评价维度</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">数据表现 (PIK3CA 突变人群)</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 临床洞察</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">中位 PFS</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">7.4 个月 (联合氟维司群)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">对比安慰剂组 (5.4m) 显著延长，但在跨研究对比中略逊于 <strong>[[Alpelisib]]</strong>。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">客观缓解率 (ORR)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">28.0%</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">显示了确切的缩瘤能力。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">3/4 级毒性</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">腹泻 (12%)、高血糖 (10%)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高频率的胃肠道毒性导致较高的停药率，限制了其商业化前景。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">2026 临床策略与研发价值</h2><br />
<div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
作为 SinoCellGene 关注的高端靶向开发逻辑，Taselisib 的价值在于其作为“负面教材”带来的科学启示：<br />
<br>1. <strong>亚型选择性是关键：</strong> Taselisib 对 p110δ/γ 的抑制导致了比 α-选择性药物更严重的免疫相关肠炎（腹泻），证明了<strong>[[高度 α-选择性]]</strong>是降低毒性的核心。<br />
<br>2. <strong>突变与野生型的竞争：</strong> 2026 年的研究强调，药物需要对突变型与野生型 p110α 有更大的 IC50 差值，以在不破坏全身糖代谢的前提下抑制肿瘤。<br />
<br>3. <strong>联合用药优化：</strong> Taselisib 在研究中常与 <strong>[[氟维司群]]</strong> 联合，这一经典配搭被证明能显著延缓内分泌耐药的发生。<br />
<br>4. <strong>生物标志物精准化：</strong> Taselisib 的开发验证了 <strong>[[ctDNA]]</strong> 作为实时监测 PIK3CA 突变动态变化的可靠工具。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="padding: 15px 5px; color: #334155;"><br />
<ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[Alpelisib]]：</strong> 全球首个获批的选择性 PI3Kα 抑制剂，Taselisib 的主要对标药物。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[PIK3CA]]：</strong> 编码 p110α 的基因，Taselisib 治疗的核心遗传靶点。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[SANDPIPER 研究]]：</strong> 决定 Taselisib 命运的 III 期临床试验。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[胰岛素反馈反馈]]：</strong> PI3K 抑制引起的代谢副作用，导致高血糖及药效受阻。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Saura C, et al. (2022).</strong> <em>Taselisib plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative, PIK3CA-mutated metastatic breast cancer (SANDPIPER).</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：该研究确立了 Taselisib 的临床活性，同时也因毒性问题使其未能如预期进入临床一线。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Ndubaku CO, et al. (2013).</strong> <em>Discovery of 2-{3-[2-(1-isopropyl-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl]-1H-pyrazol-1-yl}-2-methylpropanamide (GDC-0032).</em> <strong>[[Journal of Medicinal Chemistry]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：药物化学奠基文献，详细阐述了 Taselisib 对突变型 p110α 的选择性设计策略。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
PI3K 通路抑制剂版图 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PI3Kα]] • [[PI3Kδ]] • [[PI3Kγ]] • [[AKT]] • [[mTOR]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">同一谱系</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Alpelisib]] • [[Copanlisib]] • [[Pictilisib]] • [[Buparlisib]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床应用</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[HR+/HER2- 乳腺癌]] • [[PIK3CA 突变实体瘤]] • [[耐药机制研究]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.136.162