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2025-12-23T07:08:57Z

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{{NoteTA
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}}
{{Infobox gene
| Name = TOX
| image = Protein TOX PDB 2COK.png
| caption = TOX蛋白的HMG-box结构域（PDB 2COK）
| AltName = TOX1, KIAA0808
| Chromosome = 8
| Arm = q
| Band = 12.1
| EntrezGene = 9760
| HGNCid = 1198
| Symbol = TOX
| OMIM = 606863
| UniProt = O94900
}}

'''TOX'''（全称：Thymocyte Selection-Associated High Mobility Group Box，'''胸腺细胞选择相关高迁移率族盒蛋白'''）是一个由人类基因 ''TOX'' 编码的转录因子。

TOX 属于高迁移率族（HMG）盒蛋白超家族。虽然它在免疫系统的早期发育（如CD4+ T细胞和先天淋巴细胞的发育）中起重要作用，但近年来它引起科学界和药物研发界的高度关注，是因为它被证实是**[[T细胞耗竭]]**（T Cell Exhaustion）的主调控因子（Master Regulator）<ref>Khan O, et al. TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8+ T cell exhaustion. Nature. 2019; 571(7764): 211-218.</ref>。

在慢性感染和癌症微环境中，TOX 的持续高表达会导致 T细胞进入一种“功能失调”但在表观遗传上更加稳定的状态，从而无法有效杀伤肿瘤细胞。

== 结构与功能 ==
TOX 蛋白含有一个保守的 **HMG-box** DNA结合结构域，这使其能够结合 DNA 并改变染色质结构，从而调控基因表达。
* '''早期发育'''：在胸腺中，TOX 调控 T 细胞从双阳性（CD4+CD8+）向单阳性（CD4+或CD8+）的分化。
* '''器官发生'''：TOX 也参与淋巴结等次级淋巴器官的形成。

== 在肿瘤免疫中的角色 ==
=== T细胞耗竭的主控开关 ===
2019年，发表在《Nature》上的多项研究背靠背证实，TOX 是驱动 CD8+ T细胞耗竭的核心因子：
# '''诱导耗竭'''：在[[PD-1]]、TIM-3等免疫检查点受体被长期激活的信号刺激下，NFAT 诱导 TOX 表达。
# '''表观遗传重塑'''：TOX 结合染色质，改变细胞的表观遗传景观（Epigenetic landscape），使 T 细胞永久性地处于耗竭状态，而不是短暂的失活。
# '''生存权衡'''：虽然 TOX 导致 T 细胞丧失杀伤功能，但它也防止了 T 细胞因过度激活而死亡（AICD），使这些细胞能在肿瘤微环境中长期存活。

=== 临床意义 ===
* '''免疫治疗耐药'''：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中 TOX 的高表达通常与患者对 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的反应不佳相关。
* '''预后标志物'''：在[[黑色素瘤]]、[[非小细胞肺癌]]等多种癌症中，TOX 高表达往往提示预后不良。

== 药物开发潜力 ==
由于 TOX 是导致 T 细胞功能丧失的根本原因，它被视为下一代癌症免疫治疗的潜在靶点。
* '''策略'''：通过抑制 TOX 或阻断其下游通路，有望“逆转”T细胞耗竭，使其恢复对肿瘤的杀伤力。
* '''挑战'''：作为核内的转录因子，TOX 缺乏典型的小分子药物结合口袋，属于“难成药”（Undruggable）靶点，目前的研究方向多集中在 PROTAC 技术或基因编辑疗法（如 CRISPR）。

== 参见 ==
* [[T细胞]]
* [[T细胞耗竭]]
* [[PD-1]]
* [[免疫疗法]]
* [[转录因子]]

== 参考文献 ==
<div class="references-small">
<ref>Alfei F, et al. TOX reinforces the phenotype and longevity of exhausted T cells in chronic viral infection. Nature. 2019; 571(7764): 265-269.</ref>
<ref>Scott AC, et al. TOX is a critical regulator of tumour-specific T cell differentiation. Nature. 2019; 571(7764): 270-274.</ref>
<ref>Seo H, et al. TOX and TOX2 transcription factors cooperate with NR4A transcription factors to impose CD8+ T cell exhaustion. PNAS. 2019; 116(25): 12410-12415.</ref>
</div>
{{Reflist}}

[[Category:基因]]
[[Category:转录因子]]
[[Category:肿瘤免疫学]]
[[Category:8号染色体]]

TOX - 版本历史

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