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TIGIT - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>TIGIT</strong>（T-cell Immunoreceptor with Ig and ITIM domains）是一种主要表达在效应 T 细胞、NK 细胞及 <strong>[[Treg 细胞]]</strong> 表面的抑制性检查点受体。作为 <strong>[[PVR (CD155)]]</strong> 家族的重要成员，TIGIT 通过与激活型受体 <strong>[[CD226]]</strong> 竞争结合共同的配体，发挥精密的“免疫刹车”作用。在 <strong>[[肿瘤免疫治疗]]</strong> 中，TIGIT 被视为继 PD-1/L1 之后最具潜力的靶点之一，尤其在逆转 <strong>[[T 细胞竭耗]]</strong> 和增强联合用药响应率方面展现了独特的临床价值。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 18px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TIGIT · 二代检查点核心</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Immune Checkpoint Profile (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
[[文件:TIGIT_Molecular_Structure_Icon.png|110px|TIGIT 结构与配体结合模型]]<br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 15px; font-weight: 600;">IgV 与 ITIM 结构域模型</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因定位</th><br />
<td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">3q13.31</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要配体</th><br />
<td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>[[CD155 (PVR)]]</strong>, CD112</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">表达细胞</th><br />
<td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Treg, CD8+ T, NK 细胞</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子基序</th><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #1e40af; font-weight: 600;">ITIM, ITT-like</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：PVR 轴上的“动态平衡”</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
TIGIT 的生化特性类似于 CTLA-4 与 CD28 的关系，其通过三重路径限制免疫攻击：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>竞争性配体占位：</strong> TIGIT 对 CD155 的亲和力显著高于激活型受体 <strong>[[CD226]]</strong>。这种高亲和力竞争直接剥夺了 T 细胞获得激活性信号的机会。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>直接顺式/反式抑制：</strong> TIGIT 胞内的 ITIM 基序可募集磷酸酶（如 <strong>[[SHIP-1]]</strong>），主动关闭下游的 <strong>[[PI3K]]</strong> 和 MAPK 信号级联。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>调节 APC 功能：</strong> TIGIT 结合 <strong>[[APC 细胞]]</strong> 表面的 CD155 后，可诱导其分泌 <strong>[[IL-10]]</strong> 并减少 IL-12，从而构建局部的抑制性微环境。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">转化医学：TIGIT 与抑制性微环境的重构</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
TIGIT 在 <strong>[[肿瘤相关检查点]]</strong> 景观中具有独特的表达特征，使其成为靶向 Treg 的利器：<br />
</p><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 85%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 30%;">特征维度</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">病理生理角色</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>[[Treg]]</strong> 稳定性</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TIGIT 高表达于 tiTreg（肿瘤浸润 Treg）。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">维持 Treg 抑制表型，是肿瘤免疫逃逸的堡垒。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">T 细胞竭耗</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在竭耗的 CD8+ T 细胞上与 <strong>[[PD-1]]</strong> 共表达。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">双靶点阻断可协同逆转 T 细胞的功能衰竭。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">NK 细胞活性</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">抑制 NK 细胞的脱颗粒及 IFN-gamma 释放。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">阻断 TIGIT 可恢复 <strong>[[NK 细胞]]</strong> 的第一线杀伤。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">联合策略：突破单药治疗的瓶颈</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
基于 TIGIT 的临床研究目前主要集中在与 PD-1/L1 抑制剂的联合应用上，其核心逻辑在于互补性的信号阻断：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双重制动解除：</strong> PD-1 阻断主要恢复 T 细胞的远端信号，而 TIGIT 阻断则在近端恢复 CD226 驱动的激活性信号，两者具有显著的生化协同性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对“冷”肿瘤：</strong> 在 PD-L1 表达较低的患者中，TIGIT 轴可能扮演主导的抑制角色，因此联合用药有望扩大受益人群。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Fc 段工程化：</strong> 现代抗 TIGIT 抗体常保留 <strong>[[Fc 效应功能]]</strong>，旨在通过 ADCC 效应选择性清除病灶内的 tiTreg。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Yu X, et al. (2009).</strong> <em>The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells.</em> <strong>Nature Immunology</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：该项开创性研究正式发现了 TIGIT，并阐明了其通过 DC 细胞间接调控 T 细胞的独特机制。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Johnston RJ, et al. (2014).</strong> <em>The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8+ T cell effector function.</em> <strong>Cancer Cell</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：揭示了 TIGIT 在 T 细胞竭耗中的核心地位，为后续联合 PD-1 疗法奠定了坚实的理论基础。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0;"><br />
[3] <strong>Rodriguez-Abreu D, et al. (2020).</strong> <em>Tiragolumab plus atezolizumab versus placebo plus atezolizumab as first-line treatment for PD-L1-selected NSCLC.</em> <strong>ASCO/Lancet Oncology</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：CITYSCAPE 研究的初步成功，首次在临床试验中证明了 TIGIT 阻断剂联合 PD-L1 单抗在非小细胞肺癌中的优越性。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">TIGIT · 知识图谱关联</div><br />
<div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;"><br />
[[PVR (CD155)]] • [[CD226]] • [[Treg 细胞]] • [[T 细胞竭耗]] • [[二代免疫检查点]] • [[PD-1 联合治疗]] • [[NK 细胞]]<br />
</div><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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