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TAK-228 - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>TAK-228</strong>（Sapanisertib，曾用名 MLN0128/INK128）是由武田制药（Takeda）研发的一款口服、强效、高度选择性的<strong>ATP 竞争性双重 mTORC1/2 抑制剂</strong>。作为<strong>第二代 mTOR 抑制剂</strong>的代表，TAK-228 旨在克服第一代雷帕霉素类似物（Rapalogs，如依维莫司）只能部分抑制 mTORC1 且易导致 PI3K/AKT 通路反馈性激活的局限。TAK-228 通过直接结合 mTOR 激酶的 ATP 结合口袋，同时阻断 mTORC1 和 mTORC2 的活性，从而更彻底地抑制 4EBP1 磷酸化并阻断 AKT 的活化。目前主要探索其在 <strong>NFE2L2/KEAP1 突变非小细胞肺癌</strong>、乳腺癌及子宫内膜癌中的疗效。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TAK-228</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Sapanisertib / MLN0128 (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
[[Image:TAK-228_mechanism_dual_inhibition.jpg|100px|双重抑制：同时阻断mTORC1与mTORC2]]<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心：ATP竞争性 / 双靶点</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">研发机构</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[武田制药]] (Takeda)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物代际</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">第二代 (Torkinibs)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">结合模式</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">ATP 竞争性</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[mTORC1]] + [[mTORC2]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药方式</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a; font-weight: bold;">口服 (PO)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">Phase II</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">关键适应症</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">[[肺鳞癌]] (KEAP1突变)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">机制进化：从“变构”到“正构”</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
mTOR 信号通路的复杂性在于其存在两个复合物（mTORC1 和 mTORC2）以及负反馈调节。TAK-228 作为 ATP 竞争性抑制剂（Torkinibs），解决了第一代药物的痛点：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双重阻断 (Dual Blockade)：</strong> <br />
<br>第一代药物（如依维莫司）主要抑制 mTORC1，这会解除 mTORC1 对 [[AKT]] 的负反馈抑制，导致 AKT 反跳性激活（通过 mTORC2）。TAK-228 同时抑制 mTORC1 和 mTORC2，直接切断 AKT 活化的来源（mTORC2 负责 AKT S473 位点磷酸化）。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>深度抑制 4EBP1：</strong> <br />
<br>Rapalogs 对 mTORC1 的抑制是不完全的，往往无法有效阻断 4EBP1 的磷酸化（控制蛋白质翻译的关键步骤）。TAK-228 通过占据 ATP 口袋，能更彻底地抑制 4EBP1，从而产生更强的抗增殖效应。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">mTOR 家族：三代同堂</h2><br />
<br />
<div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">副作用的权衡</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
虽然 TAK-228 疗效理论上更强，但同时抑制 mTORC2 会带来更明显的代谢副作用，特别是<strong>高血糖</strong>（mTORC2 参与胰岛素信号传导），这限制了其临床应用剂量，也催生了第三代选择性抑制剂（如 RMC-5552）的诞生。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">代际</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">代表药物</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">靶点</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">主要优劣</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第一代</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[依维莫司]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要 mTORC1</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">耐受性好，但易耐药（AKT反馈）。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #dcfce7;">第二代</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7;"><strong>TAK-228</strong></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7;"><strong>mTORC1 + C2</strong></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7;">防止AKT反馈，但代谢毒性大。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">第三代</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[RMC-5552]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">mTORC1 (双位点)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">深度抑制4EBP1，保留C2功能（毒性低）。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床探索：肺鳞癌的新曙光？</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>KEAP1/NFE2L2 突变肺癌：</strong> <br />
<br>NCI 开展的一项 II 期试验 (NCT02417701) 发现，TAK-228 在 [[NFE2L2]] 或 [[KEAP1]] 突变的<strong>肺鳞癌</strong>患者中显示出特异性的抗肿瘤活性。这类突变通常导致氧化应激通路异常，进而激活 mTOR 通路，TAK-228 可精准打击这一弱点。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>乳腺癌联合治疗：</strong> <br />
<br>在 ER+/HER2- 乳腺癌中，TAK-228 联合氟维司群或依西美坦，旨在克服内分泌治疗耐药。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合策略：</strong> <br />
<br>曾探索与 [[紫杉醇]]、[[二甲双胍]] 联合，利用二甲双胍激活 AMPK 进一步抑制 mTOR，试图增强疗效并减轻高血糖副作用。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Paik PK, et al. (2022).</strong> <em>A Phase 2 Study of Sapanisertib in Patients with Advanced NFE2L2-Mutated, KEAP1-Mutated, or Wild-Type Non-Small Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：关键临床试验，首次在人体中证实了 TAK-228 对 NFE2L2 突变肺鳞癌的疗效，客观缓解率（ORR）显著高于野生型队列。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Hsieh AC, et al. (2012).</strong> <em>The translational landscape of mTOR signalling steers cancer initiation and metastasis.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：基础机制研究，利用 TAK-228 (INK128) 揭示了 mTOR 激酶抑制剂如何通过调控 4EBP1 依赖的翻译组来抑制前列腺癌转移。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Moore KN, et al. (2018).</strong> <em>Phase 1 study of the investigational oral mTORC1/2 inhibitor sapanisertib (TAK-228) in patients with advanced solid tumours.</em> <strong>[[European Journal of Cancer]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：TAK-228 的首次人体剂量爬坡试验，确定了其安全性、药代动力学特征以及常见的不良反应（高血糖、皮疹）。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
TAK-228 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">分子机制</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ATP竞争性]] • [[双重抑制]] • [[4EBP1]] • [[AKT抑制]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">竞品药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[RMC-5552]] (三代) • [[依维莫司]] (一代) • [[Vistusertib]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">生物标志物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NFE2L2]] • [[KEAP1]] • [[PTEN缺失]] • [[TSC1/2]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">副作用</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[高血糖]] • [[皮疹]] • [[乏力]] • [[口腔炎]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
77921020