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TAE684 - 版本历史
2026-04-19T05:47:01Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[TAE684]]</strong>（全称 <strong>[[NVP-TAE684]]</strong>）是一种极具代表性的、高选择性且强效的 <strong>[[ALK]]</strong>（间变性淋巴瘤激酶）小分子抑制剂。作为一种 ATP 竞争性抑制剂，TAE684 在纳米级浓度下（$IC_{50}$ 约 2-5 nM）即可显著阻断 ALK 的激酶活性。尽管其主要作为实验研究工具（Tool Compound）广泛应用于分子生物学和肿瘤药理学，但它在证明 <strong>[[ALK 基因融合]]</strong> 作为 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（NSCLC）和 <strong>[[间变性大细胞淋巴瘤]]</strong>（ALCL）关键驱动靶点方面发挥了里程碑式的作用，为后续 <strong>[[克唑替尼]]</strong> 及二、三代 ALK 抑制剂的研发奠定了科学基础。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TAE684</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">NVP-TAE684 (ALK Inhibitor) · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em;">Chemical Structure Icon</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">选择性酪氨酸激酶抑制剂</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[ALK]]</strong> (CD246)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 登记号</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">761439-42-3</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">238 (Human ALK)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Q9UM73 (ALK)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">C30H40ClN7O3S</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">614.20 Da</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发/发现方</th><br />
<td style="padding: 10px 12px;">[[诺华]] (Novartis)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：高选择性的 ATP 竞争抑制</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
TAE684 的活性机制建立在对其靶点 <strong>[[ALK]]</strong> 激酶结构域的深度空间占位之上：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争结合：</strong> TAE684 通过与 ALK 激酶催化区的 ATP 结合位点形成氢键及疏水相互作用，阻断 ATP 的结合，从而抑制 ALK 的自磷酸化过程。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游通路阻断：</strong> 通过抑制 ALK 活性，进一步切断 <strong>[[STAT3]]</strong>、<strong>[[AKT]]</strong> 和 <strong>[[ERK]]</strong> 等关键促增殖信号通路，诱导肿瘤细胞发生 <strong>[[G1 期]]</strong> 阻滞和凋亡。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高度靶向性：</strong> 相比于 <strong>[[胰岛素受体]]</strong>（IR）或 <strong>[[IGF-1R]]</strong>，TAE684 对 ALK 展现出超过 100 倍的选择性，这在早期激酶抑制剂开发中极具优势。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">研究景观：TAE684 在肿瘤模型中的表现</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">细胞系/模型</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">基因型特征</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">TAE684 抑制效力 ($IC_{50}$)</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Karpas-299]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">NPM-ALK 融合 (ALCL模型)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">~2-5 nM</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[H2228]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">EML4-ALK 融合 (NSCLC模型)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">强效抑制细胞增殖并诱导凋亡</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">异种移植瘤 (Xenograft)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ALK 依赖性肿瘤小鼠模型</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">可实现肿瘤显著回缩且无明显系统毒性</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">科研策略：TAE684 的应用与局限性</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药机制研究：</strong> TAE684 广泛用于实验室构建 ALK 耐药模型，揭示了包括 <strong>[[L1196M]]</strong>（守门员突变）和 <strong>[[C1156Y]]</strong> 在内的多种耐药位点。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生物标志物验证：</strong> 常作为阳性对照，用于验证新发现的 <strong>[[ALK 重排]]</strong> 突变是否具有功能性驱动作用。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>未进入临床原因：</strong> 尽管其在体外活性极佳，但由于其代谢稳定性不足、潜在的非特异性毒性以及更优化分子（如克唑替尼、色瑞替尼）的迅速崛起，TAE684 未能转化为临床药物。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[ALK]]</strong>：间变性淋巴瘤激酶，是肺癌及淋巴瘤精准治疗的核心靶点。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[克唑替尼]]</strong> (Crizotinib)：全球首个获批上市的 ALK 抑制剂。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[EML4-ALK]]</strong>：非小细胞肺癌中最常见的 ALK 融合基因形式。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[合成致死]]</strong>：虽然 TAE684 是直接抑制剂，但 ALK 抑制的研究经常与 DNA 修复抑制（如 PARP 抑制剂）进行联合探索。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Galkin AV, et al. (2007).</strong> <em>Identification of NVP-TAE684, a potent, selective, and efficacious inhibitor of ALK.</em> <strong>[[Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)]]</strong>. 104(1):270-275.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：该项基石研究首次描述了 TAE684 的分子结构及药理活性，确立了 ALK 作为癌症治疗靶点的可行性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Soda M, et al. (2007).</strong> <em>Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 448(7153):561-6.<br><br />
<span style="color: #475569;">[相关背景]：同年发表的论文，发现了 NSCLC 中的 ALK 融合，TAE684 常作为研究此类突变的标准工具药。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
TAE684 (ALK 抑制剂) · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">药理参数</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[ALK抑制]] • [[ATP竞争]] • [[纳米级IC50]] • [[STAT3阻断]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">应用模型</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[NPM-ALK]] • [[EML4-ALK]] • [[ALCL]] • [[非小细胞肺癌]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">衍化药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[克唑替尼]] • [[色瑞替尼]] • [[阿来替尼]] • [[劳拉替尼]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">研究热点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[L1196M突变]] • [[获得性耐药]] • [[激酶结构域构象]] • [[多靶点抑制对比]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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