Sotorasib - 版本历史

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{{Infobox drug
| drug_name = Sotorasib
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| type = [[靶向治疗药物]]
| target = [[KRAS]] G12C (GDP-bound)
| mechanism = 共价抑制剂 (Covalent Inhibitor)
| code_name = AMG 510
| trade_name = Lumakras (US) / Lumykras (EU)
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| first_approval = 2021年5月 (FDA 加速批准)
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}}

'''Sotorasib''' (研发代号：'''AMG 510'''，商品名：'''Lumakras'''/'''Lumykras''') 是一种口服小分子抗肿瘤药物，由美国生物技术公司 [[安进]] (Amgen) 开发。它是全球首个获批上市的 [[KRAS]] G12C 抑制剂，具有里程碑式意义，打破了 KRAS 蛋白长达 40 年“不可成药” (Undruggable) 的僵局<ref>Hong, D.S. et al. (2020). "KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors". NEJM.</ref>。

该药物目前主要用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的 KRAS G12C 突变型局部晚期或转移性[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)。

== 作用机制 (MOA) ==
Sotorasib 是一种**共价、不可逆抑制剂**。
* '''结合位点'''：它特异性地结合 KRAS G12C 突变体中第 12 位半胱氨酸 (Cys12) 残基。
* '''构象锁定'''：药物结合在 KRAS 蛋白表面的 Switch-II 口袋 (P2 pocket)，将蛋白强行锁定在非活性的 **GDP 结合状态 (Inactive GDP-bound state)**。
* '''结果'''：阻断了 KRAS 向活性 GTP 状态的转换，从而切断下游 RAF-MEK-ERK 信号通路，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。

== 临床数据 ==
=== 肺癌 (CodeBreaK 试验) ===
* '''CodeBreaK 100 (Phase I/II)'''：基于该试验数据，FDA 于 2021 年授予其加速批准。数据显示客观缓解率 (ORR) 约为 37.1%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 6.8 个月。
* '''CodeBreaK 200 (Phase III)'''：这是一项确证性临床试验，对比 Sotorasib 与标准二线化疗（多西他赛）。
** '''结果'''：Sotorasib 显著改善了 PFS (5.6个月 vs 4.5个月)，但未能改善总生存期 (OS)。
** '''争议'''：2023 年 10 月，FDA 肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 投票认为该试验数据无法稳健支持其临床获益，这也使得其完全批准 (Full Approval) 之路受阻。这对后续同类药物（如 Adagrasib, Glecirasib）的审批标准产生了深远影响<ref>FDA ODAC Meeting Materials (2023). "Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting on Sotorasib".</ref>。

=== 结直肠癌 (CRC) ===
在结直肠癌中，Sotorasib 单药有效率较低 (ORR < 10%)。研究发现这是因为 CRC 细胞存在 EGFR 介导的反馈性激活。目前主流策略是 **Sotorasib + 帕尼单抗 (Panitumumab)** 联合治疗，III 期试验 (CodeBreaK 300) 显示该联合方案显著延长了患者生存期。

== 药物代谢与副作用 ==
* '''副作用'''：最常见的不良反应包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心和疲劳。需特别警惕 **肝毒性** (ALT/AST 升高) 和间质性肺病 (ILD)。
* '''药代动力学'''：半衰期约为 5 小时，需每日口服一次。相比之下，竞品 Adagrasib 半衰期更长但毒性也相对较高。

== 耐药机制 ==
尽管初期疗效显著，多数患者在 6-9 个月后产生耐药。主要机制包括：
# '''二次突变'''：如 Y96D、R68S 等位点突变，阻碍药物结合。
# '''旁路激活'''：MET 扩增、HER2 过表达。
# '''表型转化'''：部分肺腺癌转化为小细胞肺癌。

== 参见 ==
* [[KRAS 抑制剂]]
* [[Adagrasib]] (同类竞品)
* [[Glecirasib]] (中国竞品)

== 参考文献 ==
{{Reflist|refs=
<ref name="Hong_NEJM">Hong, D.S. et al. (2020). "KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors". ''New England Journal of Medicine'', 383, 1207-1217.</ref>
<ref name="CodeBreaK200">de Langen, A.J. et al. (2023). "Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial". ''The Lancet'', 401(10377), 733-746.</ref>
<ref name="CRC_Combo">Fakih, M.G. et al. (2023). "Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C". ''New England Journal of Medicine''.</ref>
}}

[[Category:抗肿瘤药]]
[[Category:安进公司]]
[[Category:激酶抑制剂]]

@@ 第5行： / 第5行： @@
 | mechanism         = 共价抑制剂 (Covalent Inhibitor)
 | code_name         = AMG 510
-| trade_name        = Lumakras / Lumykras
+| trade_name        = Lumakras (US) / Lumykras (EU)
 | developer         = [[安进]] (Amgen)
 | first_approval    = 2021年5月 (FDA 加速批准)
@@ 第11行： / 第11行： @@
 }}
-'''Sotorasib''' (研发代号：'''AMG 510'''，商品名：'''Lumakras'''/'''Lumykras''') 是一种口服小分子抗肿瘤药物，由美国生物技术公司 [[安进]] (Amgen) 开发。它是全球首个获批上市的 [[KRAS]] G12C 抑制剂，具有里程碑式意义，打破了 KRAS 蛋白长达 40 年“不可成药” (Undruggable) 的僵局<ref name="Hong_NEJM" />。
+'''Sotorasib''' (研发代号：'''AMG 510'''，商品名：'''Lumakras'''/'''Lumykras''') 是一种口服小分子抗肿瘤药物，由美国生物技术公司 [[安进]] (Amgen) 开发。
-该药物主要用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的 KRAS G12C 突变型局部晚期或转移性[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)。
+作为全球首个获批上市的 [[KRAS]] G12C 抑制剂，它打破了 KRAS 蛋白长达 40 年“不可成药” (Undruggable) 的僵局，是肿瘤精准治疗领域的里程碑式药物<ref>Hong DS, et al. KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. New England Journal of Medicine. 2020; 383:1207-1217.</ref>。
 == 作用机制 ==
-Sotorasib 是一种**共价、不可逆抑制剂**。
+Sotorasib 是一种特异性的**共价不可逆抑制剂**：
-* '''结合位点'''：它特异性地结合 KRAS G12C 突变体中第 12 位半胱氨酸 (Cys12) 残基。
+* 它结合于 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II”口袋 (Switch-II Pocket)。
-* '''构象锁定'''：药物结合在 KRAS 蛋白表面的 Switch-II 口袋，将蛋白强行锁定在非活性的 **GDP 结合状态**。
+* 通过与第 12 位半胱氨酸 (Cys12) 形成共价键，将 KRAS 蛋白锁定在非活性的 **GDP 结合状态**。
-* '''结果'''：阻断了 KRAS 向活性 GTP 状态的转换，从而切断下游 RAF-MEK-ERK 信号通路。
+* 这种锁定阻断了 KRAS 向活性 GTP 状态的转换，从而切断下游 RAF-MEK-ERK 信号通路，抑制癌细胞增殖。
-== 临床数据 ==
+== 关键临床数据 ==
-=== 肺癌 (CodeBreaK 试验) ===
+=== 1. 非小细胞肺癌 (NSCLC) ===
-* '''CodeBreaK 100 (Phase I/II)'''：基于该试验数据，FDA 于 2021 年授予其加速批准。数据显示客观缓解率 (ORR) 约为 37.1%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 6.8 个月。
+目前 Sotorasib 获批用于既往接受过至少一种系统治疗的 KRAS G12C 突变型 NSCLC。
-* '''CodeBreaK 200 (Phase III)'''：这是一项确证性临床试验，对比 Sotorasib 与标准二线化疗（多西他赛）。
+* '''CodeBreaK 100 (获批依据)'''：在 II 期试验中，客观缓解率 (ORR) 达到 37.1%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 6.8 个月。
-** '''结果'''：Sotorasib 显著改善了 PFS (5.6个月 vs 4.5个月)，但未能改善总生存期 (OS)。
+* '''CodeBreaK 200 (确证性试验争议)'''：这是一项对比多西他赛 (Docetaxel) 的 III 期随机试验。
-** '''争议'''：2023 年 FDA 咨询委员会认为该试验数据无法稳健支持其临床获益，导致完全批准受阻。这对后续同类药物的审批标准产生了深远影响<ref name="CodeBreaK200" />。
+** '''结果'''：Sotorasib 显著改善了 PFS (5.6 vs 4.5个月)，但未能显示总生存期 (OS) 的获益。
-=== 结直肠癌 (CRC) ===
+=== 2. 结直肠癌 (CRC) ===
-在结直肠癌中，由于 EGFR 介导的反馈性激活，Sotorasib 单药有效率较低。目前主流策略是联合 EGFR 单抗（如帕尼单抗）。III 期试验 (CodeBreaK 300) 显示该联合方案显著延长了患者生存期<ref name="CRC_Combo" />。
+* '''单药局限'''：由于结直肠癌中存在 EGFR 信号通路的反馈性激活，Sotorasib 单药治疗的缓解率较低 (<10%)。
-== 药物代谢与副作用 ==
+== 药物特性与副作用 ==
-* '''副作用'''：最常见包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心。需特别警惕 **肝毒性** (ALT/AST 升高) 和间质性肺病 (ILD)。
+* '''给药方式'''：每日一次口服 (960 mg)。
-* '''药代动力学'''：半衰期约为 5 小时，需每日给药。
+* '''常见副作用'''：腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳。
 == 参见 ==
 * [[KRAS 抑制剂]]
-* [[Adagrasib]]
+* [[Adagrasib]] (同类竞品，CNS渗透性更强)
-* [[Glecirasib]]
+* [[Glecirasib]] (加科思研发，中国同类竞品)
 == 参考文献 ==
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