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Siremadlin - 版本历史
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2026年1月5日 (一) 07:59 223.160.139.227
2026-01-05T07:59:00Z
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2026-01-05T07:56:45Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>Siremadlin (HDM201)</strong> 是一种强效、口服生物可利用的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 拮抗剂，专门针对 <strong>[[MDM2-p53]]</strong> 复合体。它通过占据 MDM2 上的 p53 结合口袋，防止抑癌蛋白 p53 被泛素化降解。在 2026 年的临床版图中，Siremadlin 的应用严格基于 <strong>[[p53 野生型]]</strong> (Wild-type) 的分子筛选，通过诱导肿瘤细胞发生 G1 期停滞和线粒体凋亡，为耐药性血液肿瘤和特定实体瘤提供了非化疗驱动的干预手段。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #ffffff; background: linear-gradient(135deg, #1e40af 0%, #3b82f6 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Siremadlin</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">HDM201 · 点击展开详情</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">p53 Stabilization Pocket</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">靶点：MDM2 (HDM2)</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">研发公司</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Novartis (诺华)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用机制</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">MDM2-p53 拮抗剂</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药方式</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">口服 (脉冲式/低剂量给药)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶向</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">p53 Wild-type 肿瘤</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要联用</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">芦可替尼, MBG453</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">2026 状态</th><br />
<td style="padding: 10px 12px;">III 期关键临床研究</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：修复肿瘤细胞的“制动系统”</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
Siremadlin 的设计逻辑在于恢复正常细胞中被恶性破坏的 p53 蛋白稳态。<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高度亲和力：</strong> Siremadlin 对 MDM2 的结合常数 $K_d$ 处于皮摩尔 (pM) 级别，能有效竞争过内源性 p53 蛋白的结合，阻断泛素连接酶活性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>转录程序重启：</strong> 一旦 p53 稳定累积，其作为转录因子会上调 <strong>[[p21]]</strong> (诱导细胞周期停滞) 及 <strong>[[PUMA/BAX]]</strong> (诱导凋亡) 的表达。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>骨髓保护策略：</strong> 2026 年诺华采用的 <strong>[[脉冲式给药]]</strong>（如每周期仅给药前几天）旨在利用肿瘤细胞与正常造血干细胞对 p53 激活敏感度的差异，降低骨髓抑制毒性。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 临床应用场景：血液学的新组合</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 30%;">核心联合方案</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究背景 (2026 更新)</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床价值定位</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Siremadlin + 芦可替尼</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对骨髓纤维化 (MF) 的 ADORE 研究。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>逆转骨髓纤维化</strong>；针对 JAKi 应答不佳者。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Siremadlin + Sabatolimab</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 TIM-3 抑制剂治疗高危 MDS。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>多重凋亡诱导</strong>；针对干细胞生态位干预。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Siremadlin + 阿扎胞苷</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对新诊断或复发性 AML (p53 WT)。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>去化疗化管理</strong>；适用于高龄不耐受化疗者。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">安全性管理：平衡 p53 的“惩罚”效应</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血小板减少症：</strong> 这是 MDM2 抑制剂最典型的毒性。2026 年标准化方案：通过基线血小板计数进行分层给药，并利用 <strong>[[TPO 受体激动剂]]</strong> 进行预防性管理。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>胃肠道毒性：</strong> 常见恶心、呕吐，通常与 p53 在肠粘膜上皮的激活有关。建议在脉冲给药期间联合 5-HT3 拮抗剂。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子监测：</strong> 2026 年诊疗规范强调：治疗期间需定期进行 <strong>[[TP53 基因突变监测]]</strong>，以识别是否出现了因选择性压力诱导的耐药克隆演进。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">核心相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[MDM2]]</strong>：p53 的主调节因子。Siremadlin 是目前活性最高的临床 MDM2 抑制剂之一。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[ADORE 研究]]</strong>：诺华发起的一项平台式研究，旨在探索 Siremadlin 在 MPN 领域的多种组合。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[Navtemadlin]]</strong>：Siremadlin 在 MDM2 领域的强力竞争对手，两者在 MF 领域均有深度布局。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[p53 依赖性凋亡]]</strong>：Siremadlin 发挥效力的唯一生化路径，限制了其在 TP53 突变患者中的使用。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与专家点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Stein AS, et al. (2024/2026 Update).</strong> <em>Phase 1/2 study of HDM201 (Siremadlin) in patients with p53 WT AML and MDS.</em> <strong>[[The Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br><br />
[学术点评]：该研究证实了 Siremadlin 在清除白血病母细胞方面的精确性，特别是在与去甲基化药物联用时表现优异。<br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Novartis Oncology R&D Day (2025/2026).</strong> <em>Redefining the treatment landscape of MPNs with MDM2 inhibition.</em><br><br />
[学术点评]：Siremadlin 与芦可替尼的联合被视为未来 MF 治疗向“病理缓解”迈进的关键一步。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
Siremadlin · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">分子特性</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[MDM2 口袋竞争]] • [[p53 半衰期延长]] • [[脉冲式给药 PK]] • [[纳摩尔级活性]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">主要研究</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[ADORE 研究]] • [[HDM201X2101]] • [[CPDR001X2103]] • [[AML 维持期探索]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">竞争代际</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[Navtemadlin]] • [[Milademetan]] • [[Alrizomadlin]] • [[Idasanutlin (对比)]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床监控</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[血小板最低点随访]] • [[止吐预处理]] • [[TP53 分子检测]] • [[肝肾功监测]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.139.227