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SRA737 - 版本历史
2026-04-20T08:50:48Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>SRA737</strong> 是一款高选择性、高效的口服 <strong>[[Chk1 激酶]]</strong>（Checkpoint kinase 1）抑制剂。作为 DNA 损伤响应（DDR）疗法的重要候选药物，SRA737 通过阻断 Chk1 介导的 $S$ 期和 $G_2/M$ 期检查点，消除细胞在 DNA 损伤后的修复窗口。这一机制特别针对具有高水平 <strong>[[复制压力]]</strong> 或 <strong>[[p53]]</strong> 缺陷的肿瘤细胞，通过 <strong>[[合成致死]]</strong> 原理强行驱动其进入有丝分裂灾难。目前，SRA737 在联合低剂量化疗（如吉西他滨）或作为单药治疗特定遗传背景肿瘤的临床研究中展现出重要应用价值。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[SRA737]]</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Chk1 抑制剂 / 临床阶段药物 · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶点：Chk1 (CHEK1)</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">Entrez ID (CHEK1)</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1111</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC ID (CHEK1)</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1925</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt (CHEK1)</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">O14757</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">激酶类型</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Ser/Thr 蛋白激酶</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">口服 (Oral)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发背景</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">Sierra Oncology / CRT</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：摧毁肿瘤细胞的防御防线</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
SRA737 的药理活性集中在对 <strong>[[ATR-Chk1]]</strong> 信号轴的精准打击，其抗肿瘤机制包括：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>检查点消融：</strong> 当 DNA 发生损伤时，Chk1 会磷酸化并失活 <strong>[[Cdc25]]</strong> 磷酸酶，从而维持 <strong>[[CDK1]]</strong> 的抑制性磷酸化态，暂停细胞周期。SRA737 阻断 Chk1，导致 CDK1 异常激活，使细胞无法停下进行修复。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>放大复制压力：</strong> SRA737 会导致复制起源（Origins）过度点火，迅速耗尽细胞内的核苷酸库，导致正在进行的复制叉坍塌并转化为不可逆的 <strong>[[双链断裂]]</strong>。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>有丝分裂灾难：</strong> 由于失去了 $G_2$ 期的质量控制，带有破碎染色体的癌细胞强行进入 M 期，最终引发有丝分裂灾难和凋亡。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>协同致死效应：</strong> 对于 <em>p53</em> 缺失的细胞，它们已经丧失了 $G_1$ 检查点，完全依赖 Chk1 维持的 $S/G_2$ 检查点。SRA737 的介入会彻底切断癌细胞的生存退路。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床进展：SRA737 试验与联合方案</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 22%;">临床试验/策略</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">联用药物/背景</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">目标生物标志物</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #334155;">临床意义</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">SRA737-01</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">单药治疗</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><em>CCNE1</em> 扩增, <em>p53</em> 突变</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">探索高复制压力肿瘤的单药敏感性。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">SRA737-02</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">低剂量 <strong>[[吉西他滨]]</strong></td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">DDR 通路广泛变异</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">利用化疗诱导压力，放大 Chk1 抑制效果。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">联合免疫治疗</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[PD-L1 抑制剂]]</strong></td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">TMB 高 / 微核形成</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">通过诱导 DNA 损伤激活 cGAS-STING 通路。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：精准筛选与时机把控</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
SRA737 的应用代表了从“地毯式化疗”向“遗传弱点靶向”的转变：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生物标志物分层：</strong> <em>CCNE1</em> 扩增、<em>MYC</em> 扩增或 <strong>[[FBXW7]]</strong> 突变的肿瘤由于存在内源性复制压力，是 SRA737 的首选目标。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>化疗增敏：</strong> SRA737 在极低剂量的吉西他滨配合下即可产生强大的杀伤力，这有助于降低传统化疗的全身毒性，改善患者耐受性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服 PARPi 耐药：</strong> 针对 <strong>[[PARP 抑制剂]]</strong> 耐药的患者，Chk1 抑制可通过干扰剩余的 DNA 修复路径提供新的治疗机会。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>安全性管理：</strong> 临床需监测血小板减少和胃肠道反应，合理调整给药周期以保护正常增殖组织。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; list-style-type: none;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Chk1]] (CHEK1)</strong>：$S/G_2$ 检查点的核心激酶。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[ATR]]</strong>：Chk1 的上游激活激酶，也是 DDR 治疗的重要靶点。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[复制压力]]</strong>：DNA 复制叉停滞引发的病理状态。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[有丝分裂灾难]]</strong>：细胞因检查点缺失而发生的灾难性死亡。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Walton MI, et al. (2016).</strong> <em>The clinical Chk1 inhibitor SRA737 (CCT244747) abrogates DNA damage-induced checkpoints and displays potent antitumor activity.</em> <strong>[[Oncotarget]]</strong>. [Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该项研究详细描述了 SRA737 的分子发现过程及其在多种肿瘤模型中的强效活性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Sierra Oncology (2019).</strong> <em>SRA737-01 and SRA737-02 clinical trial summaries.</em> <strong>[[ASCO Annual Meeting]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：提供了 SRA737 单药及联合化疗在晚期实体瘤患者中的初步安全性和有效性数据。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
SRA737：DDR 通路干预与精准治疗 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">调控轴心</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ATR]] • [[Chk1]] • [[Cdc25]] • [[CDK1/Cyclin B]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">敏感标志</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CCNE1 Amplification]] • [[p53 mutation]] • [[FBXW7 loss]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联机制</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Synthetic Lethality]] • [[Replication Stress]] • [[DNA Damage Response]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床应用</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Ovarian Cancer]] • [[Prostate Cancer]] • [[Solid Tumors]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.136.101