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S1986Y - 版本历史
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>S1986Y</strong>（以及 <strong>S1986F</strong>）是 <strong>[[ROS1]]</strong> 基因酪氨酸激酶结构域中的一种错义突变，具体为第 1986 位的<strong>丝氨酸</strong>（Ser）被<strong>酪氨酸</strong>（Tyr）或<strong>苯丙氨酸</strong>（Phe）取代。它是 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者在接受第一代 TKI <strong>[[克唑替尼]]</strong>（Crizotinib）或 <strong>[[恩曲替尼]]</strong>（Entrectinib）治疗后出现的获得性耐药机制之一。S1986 位点在结构上精确对应于 <strong>[[ALK]]</strong> 基因的 <strong>[[C1156Y]]</strong> 位点。与其 ALK 对应物类似，S1986Y/F 通过改变激酶构象导致一代药耐药，但通常对新一代广谱 TKI（如<strong>[[洛拉替尼]]</strong>和<strong>[[瑞波替尼]]</strong>）保持敏感。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">S1986Y / S1986F</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">ROS1 Acquired Mutation (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">ROS1 版的 "C1156Y"</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">涉及基因</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[ROS1]]</strong> (Kinase Domain)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸改变</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">Ser1986 → Tyr/Phe</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">ALK 对应位点</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[C1156Y]]</strong> (同源性极高)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">耐药药物</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[克唑替尼]]</strong>, [[恩曲替尼]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">敏感药物</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #166534;"><strong>[[洛拉替尼]]</strong>, <strong>[[瑞波替尼]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">突变频率</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">较低 (次于 G2032R)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">突变机制</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">构象改变 (非直接位阻)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：同源镜像</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
理解 S1986Y 的最佳方式是参照 ALK 的 C1156Y。ROS1 和 ALK 的激酶结构域具有约 77% 的氨基酸序列同源性，这导致它们的耐药位点几乎是“一一对应”的。<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>位置特征：</strong> S1986 位于 ATP 结合口袋底部的 $\alpha$C-螺旋附近。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>构象影响：</strong> 突变为大侧链的酪氨酸（Y）或苯丙氨酸（F）后，并不会像 <strong>[[G2032R]]</strong>（溶剂前沿）那样直接堵死结合口袋，而是通过推挤周围结构，导致 ATP 口袋发生微小的<strong>构象扭曲</strong>。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>药物结合：</strong> 这种扭曲足以破坏克唑替尼（Crizotinib）的结合稳定性，导致耐药；但新一代药物（如洛拉替尼、瑞波替尼）设计更精巧或结合模式不同，能够适应或容忍这种构象变化，因此依然有效。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">ROS1 vs ALK：耐药位点对照表</h2><br />
<div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">孪生激酶的平行宇宙</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
在 ROS1 治疗中遇到的耐药突变，几乎都能在 ALK 中找到原型。S1986Y 就是 ALK C1156Y 的“ROS1 版本”。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: center;"><br />
<tr style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; border-bottom: 2px solid #60a5fa; width: 25%;">突变类型</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; border-bottom: 2px solid #60a5fa; width: 25%;">ROS1 位点</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; border-bottom: 2px solid #60a5fa; width: 25%;">ALK 对应位点</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; border-bottom: 2px solid #60a5fa; width: 25%;">洛拉替尼疗效</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>构象突变</strong></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; color: #166534;">S1986Y / F</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">C1156Y</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7; color: #166534;"><strong>敏感</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">溶剂前沿</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[G2032R]]</strong></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">G1202R</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #fee2e2; color: #b91c1c;">耐药 / 弱效*</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">守门员</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">L2026M</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">L1196M</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #dcfce7; color: #166534;">敏感</td><br />
</tr><br />
</table><br />
<p style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 8px;">*注：洛拉替尼对 ALK G1202R 有效，但对 ROS1 G2032R 效果较差（这是两者的主要区别）。</p><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床治疗策略</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
检测到 S1986Y/F 后，临床用药的选择相对乐观，因为多种新药均对其有效。<br />
</p><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left; margin-top: 15px;"><br />
<tr style="background-color: #eff6ff; border-bottom: 2px solid #60a5fa; color: #1e40af;"><br />
<th style="padding: 10px; width: 25%;">药物</th><br />
<th style="padding: 10px; width: 25%;">代次/类型</th><br />
<th style="padding: 10px; width: 50%;">S1986Y/F 疗效评价</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: bold;"><strong>[[洛拉替尼]]</strong><br>(Lorlatinib)</td><br />
<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">第三代 ALK/ROS1</td><br />
<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #166534;"><br />
<strong>推荐</strong>。体外 IC50 极低，临床数据显示对除 G2032R 外的大多数 ROS1 耐药突变（包括 S1986Y）有效。<br />
</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: bold;"><strong>[[瑞波替尼]]</strong><br>(Repotrectinib)</td><br />
<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">新一代 (大环)</td><br />
<td style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #166534;"><br />
<strong>强力推荐</strong>。不仅对 S1986Y 有效，甚至能克服洛拉替尼搞不定的 G2032R。TRIDENT-1 研究证实了其广泛的抗耐药活性。<br />
</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; font-weight: bold;"><strong>[[他雷替尼]]</strong><br>(Taletrectinib)</td><br />
<td style="padding: 10px;">新一代</td><br />
<td style="padding: 10px; color: #166534;"><br />
<strong>推荐</strong>。临床前及早期临床数据显示对 S1986Y 具有强效抑制作用，且入脑能力强。<br />
</td><br />
</tr><br />
</table><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Gainor JF, et al. (2017).</strong> <em>Molecular mechanisms of resistance to crizotinib in ROS1-positive lung cancer.</em> <strong>[[JCO Precision Oncology]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心文献]：首次系统性地定义了 ROS1 的获得性耐药突变谱，确认 S1986Y/F 是克唑替尼耐药的机制之一，并指出了其与 ALK C1156Y 的同源性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Drilon A, et al. (2024).</strong> <em>Repotrectinib in ROS1-Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[最新突破]：TRIDENT-1 确证性研究。虽然主要关注 G2032R，但亚组分析显示瑞波替尼对包括 S1986Y 在内的多种耐药突变均有优异疗效。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Shaw AT, et al. (2019).</strong> <em>Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[治疗数据]：证实了洛拉替尼对 S1986Y 等非 G2032R 突变的 ROS1 患者具有良好的抗肿瘤活性和颅内控制率。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
S1986Y · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">ALK 对应</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[C1156Y]]</strong> (同源构象突变)</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">突变性质</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">一代耐药 • 下一代敏感</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">治疗首选</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[瑞波替尼]]</strong> • [[他雷替尼]] • [[洛拉替尼]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">对比突变</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">vs <strong>[[G2032R]]</strong> (更难治，洛拉替尼无效)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
77921020