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Rociletinib - 版本历史
2026-04-18T08:52:43Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[洛希替尼]]</strong>（<strong>[[Rociletinib]]</strong>，研发代号：<strong>[[CO-1686]]</strong>）是一种口服的、不可逆的第三代 <strong>[[表皮生长因子受体]]</strong> 酪氨酸激酶抑制剂（<strong>[[EGFR-TKI]]</strong>）。由 <strong>[[Clovis Oncology]]</strong> 公司研发，旨在精准打击携带 <strong>[[T790M 突变]]</strong> 的非小细胞肺癌（[[NSCLC]]）患者。其分子结构设计能够特异性识别 EGFR 的激活突变和 T790M 耐药突变，同时减少对 <strong>[[野生型 EGFR]]</strong> 的抑制。然而，由于在临床试验中暴露出的疗效数据下调及严重的不良反应（如 <strong>[[高血糖]]</strong> 和 <strong>[[QT 间期延长]]</strong>），该药在与 <strong>[[奥希替尼]]</strong> 的竞争中失利，并于 2016 年被正式停止开发。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">洛希替尼 (Rociletinib)</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Early 3rd Gen EGFR-TKI · 点击展开详情</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 100px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[Rociletinib]] [[Structure]]<br>Chemical Diagram</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">研发状态: 停止研发 (Withdrawn)</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[EGFR T790M]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">C<sub>27</sub>H<sub>28</sub>F<sub>3</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">555.55 Da</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发机构</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Clovis Oncology]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">突变覆盖</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">L858R, Exon 19 del, T790M</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">CAS 登记号</th><br />
<td style="padding: 10px 12px;">1374640-70-6</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">作用机制：第三代 TKI 的双刃剑</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
[[洛希替尼]] 的设计初衷是解决第一、二代 EGFR 抑制剂产生的 <strong>[[T790M 耐药]]</strong> 问题，但其特殊的代谢物导致了非预期的副作用：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>共价不可逆抑制：</strong> 洛希替尼通过与 EGFR 激酶结构域 ATP 结合位点边缘的 <strong>[[Cys797]]</strong> 残基形成共价键，对 <strong>[[T790M]]</strong> 突变蛋白产生持久的抑制力，阻断下游生存信号。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脱靶效应（代谢物 M502）：</strong> 与奥希替尼相比，洛希替尼的一个主要缺陷是其代谢产物会抑制 <strong>[[IGF-1R]]</strong>（胰岛素样生长因子受体）和 <strong>[[IR]]</strong>（胰岛素受体）。这直接导致了临床中严重的 <strong>[[高血糖]]</strong> 现象，患者往往需要服用降糖药物。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>野生型保留：</strong> 该药在理论上对野生型 EGFR 的亲和力较低，旨在减少一代药物常见的 <strong>[[皮疹]]</strong> 和 <strong>[[腹泻]]</strong>，但在实际临床中，其副作用的独特性抵消了这一优势。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床矩阵：TIGER 研究系列的兴衰</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 22%;">研究名称</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究设计</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">客观缓解率 (ORR)</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">最终结局</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[TIGER-1]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">一线晚期 NSCLC (vs 厄洛替尼)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">未达终点</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">研发中止。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[TIGER-2]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">二线 T790M+ 患者</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>~23% - 30%</strong> (修正后)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">数据不及预期，遭 FDA 拒绝。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性风险</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">全人群监测</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">N/A</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;"><strong>QT 间期延长</strong>及致命性心律失常风险。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">历史遗产：为何落后于奥希替尼？</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>数据透明度危机：</strong> 2015 年底，Clovis 公司向 FDA 承认，此前报告的 59% ORR 包含了不少未确认的缓解。修正后的数据显著下降，极大损害了市场信心。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性阈值过低：</strong> <strong>[[高血糖]]</strong> 和 <strong>[[QT 延长]]</strong> 要求患者必须频繁监测心电图和血糖，增加了临床管理难度，而竞争对手 <strong>[[奥希替尼]]</strong> 的安全性谱系非常干净。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>药效分水岭：</strong> 临床证据最终证明，奥希替尼不仅在 T790M 抑制上更强，且具备卓越的 <strong>[[血脑屏障]]</strong> 渗透能力，这对于晚期肺癌患者至关重要。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[EGFR T790M]]</strong>：被称为“看门人”突变，是 50%-60% 一代 TKI 耐药的主要原因。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[奥希替尼]]</strong> (Osimertinib)：目前三代 TKI 的金标准，彻底取代了洛希替尼的市场地位。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[IGF-1R]]</strong>：洛希替尼导致代谢紊乱的脱靶靶点，影响全身葡萄糖稳态。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[不可逆抑制剂]]</strong>：通过共价键锁定激酶，使其永久失去活性的药物。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Sequist LV, et al. (2015).</strong> <em>Rociletinib in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. 2015;372(18):1700-1709.<br><br />
<span style="color: #475569;">[基础点评]：该文献展示了洛希替尼早期的研究高峰，也记录了其在耐药患者中的初步尝试。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>FDA ODAC Briefing Document (2016).</strong> <em>Review of Rociletinib (CO-1686) for T790M-positive NSCLC.</em> <strong>[Official Archive]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术价值]：[Academic Review] 该审评记录是药物开发史上关于“数据真实性”与“获益风险比”评估的经典案例。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
EGFR-TKI 世代更迭全景 · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">第三代阵营</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[奥希替尼]] • [[阿美替尼]] • [[伏美替尼]] • [[洛希替尼 (已终止)]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">病理相关</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[EGFR T790M]] • [[EGFR C797S]] • [[获得性耐药]] • [[脑转移]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床关注</td><br />
<td style="padding: 10px 12px; color: #334155; text-align: left;">[[药物性高血糖]] • [[QTc 延长管理]] • [[ORR 验证]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
110.251.58.83