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RO4987655 - 版本历史
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[RO4987655]]</strong>（通用名：<strong>[[瑞法替尼]]</strong> / <strong>[[Refametinib]]</strong>；研发代号：<strong>[[CH4987655]]</strong>、<strong>[[BAY 86-9766]]</strong>）是一种口服、强效且高度选择性的 <strong>[[MEK1/2]]</strong> 变构抑制剂。该药物最初由 <strong>[[中外制药]]</strong>（Chugai Pharmaceutical）研发，随后由 <strong>[[罗氏]]</strong>（Roche）和 <strong>[[拜耳]]</strong>（Bayer）进行临床开发。RO4987655 通过非 ATP 竞争性的方式结合在 MEK 酶的变构位点，精准拦截 <strong>[[MAPK/ERK 信号通路]]</strong>。临床研究重点探索了该药在携带 <strong>[[RAS]]</strong> 或 <strong>[[RAF]]</strong> 突变的实体瘤（如 <strong>[[肝细胞癌]]</strong> 和 <strong>[[黑色素瘤]]</strong>）中的治疗潜力，是研究肿瘤通路联合阻断的重要工具药物。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">RO4987655 (瑞法替尼)</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Selective MEK1/2 Inhibitor · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 100px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[Refametinib]] [[Structure]]<br>Allosteric Binding Icon</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">类别: 变构激酶抑制剂</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[MEK1]], [[MEK2]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">$C_{19}H_{20}F_{3}IN_{2}O_{5}S$</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">572.34 Da</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 登记号</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">923032-37-5</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发代码</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">RO4987655 / CH4987655</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">给药方式</th><br />
<td style="padding: 10px 12px;">口服</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：变构抑制驱动的“断路器”</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
[[RO4987655]] 属于新一代 <strong>[[变构抑制剂]]</strong>，其药理特性显著区别于传统的竞争性抑制剂：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高效位点选择：</strong> 它结合在 MEK 酶内一个独特的、非 ATP 结合的口袋中。这种机制使其即使在细胞内 ATP 浓度很高的情况下，依然能保持极强的抑制效力。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>截断 ERK 磷酸化：</strong> 通过锁定 MEK1/2 的构象，阻断其对下游 <strong>[[ERK]]</strong> 蛋白的激活磷酸化。ERK 的失活会导致转录因子无法入核，从而抑制细胞周期相关基因（如 <i>Cyclin D1</i>）的表达。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>精准打击 RAS 驱动：</strong> 在 <strong>[[RAS 突变]]</strong>（如 KRAS 或 NRAS）肿瘤中，MAPK 通路处于强制开启状态。RO4987655 作为下游节点的“断路器”，能有效对冲上游突变带来的异常增殖信号。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床矩阵：RO4987655 关键研究产出</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 22%;">研究领域</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">联合方案</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">受试人群特征</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">核心发现</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[肝细胞癌]] (HCC)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">+ [[索拉非尼]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">携带 <strong>[[RAS 突变]]</strong> 的晚期患者</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">展现出显著的协同抗肿瘤活性，提高疾病控制率。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[黑色素瘤]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">单药探索</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">BRAF 或 NRAS 突变型</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">观察到客观缓解，但需警惕获得性耐药。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性评估</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">-</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">剂量递增人群</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要副反应为痤疮样皮疹及 <strong>[[血肌酸激酶]]</strong> (CPK) 升高。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略与安全性管理</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性特征：</strong> 作为典型的 MEK 抑制剂，RO4987655 的毒性谱包括 <strong>[[痤疮样皮疹]]</strong>、胃肠道反应以及肌肉毒性（表现为 CPK 升高）。这通常反映了通路在正常组织（如皮肤和肌肉）中的生理功能受抑。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直联合应用：</strong> 为克服单一通路的反馈激活，临床常采用“垂直阻断”策略，例如将 RO4987655 与 <strong>[[RAF 抑制剂]]</strong> 或 <strong>[[EGFR 抑制剂]]</strong> 联用。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生物标志物筛选：</strong> 基因组学检测（如 <strong>[[NGS]]</strong>）是应用该药的前提，明确 <strong>[[KRAS/NRAS]]</strong> 状态对于预测疗效至关重要。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[MAPK/ERK 通路]]</strong>：调控细胞增殖、存活最核心的级联反应。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[曲美替尼]]</strong> (Trametinib)：首个获批的 MEK 抑制剂，可作为该领域的金标准参考。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[变构位点]]</strong>：指酶上非催化活性中心的结合区域，具有更高的靶向选择性。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[中外制药]]</strong>：该分子的最初发现机构，擅长开发高度精准的小分子激酶抑制剂。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Isshiki H, et al. (2011).</strong> <em>Discovery of RO4987655: A highly potent and selective MEK inhibitor.</em> <strong>[[Journal of Medicinal Chemistry]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心点评]：该文献详细描述了 RO4987655 的化学合成路径及其在结构生物学上的变构优势。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Weekes CD, et al. (2013).</strong> <em>Phase I study of the MEK inhibitor RO4987655 (CH4987655) in patients with advanced solid tumors.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术价值]：[Academic Review] 该临床试验评价了 RO4987655 的药代动力学及其在早期剂量评估中的安全性数据。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
MEK 靶向治疗家族 · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心类别</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[MEK 抑制剂]] • [[变构调节剂]] • [[MAPK 通路拦截剂]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">关联突变</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[KRAS G12C/D/V]] • [[BRAF V600E]] • [[NRAS 突变]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">研发相关</td><br />
<td style="padding: 10px 12px; color: #334155; text-align: left;">[[中外制药]] • [[罗氏 (Roche)]] • [[拜耳 (Bayer)]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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