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RMC-6236 - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2.2px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[RMC-6236]]</strong> 是一种口服的、非共价的、<strong>[[RAS(ON) 多选择性抑制剂]]</strong>，由 <strong>[[Revolution Medicines]]</strong> 公司研发。不同于第一代针对 GDP 结合态的共价抑制剂（如 Sotorasib），RMC-6236 采用创新的 <strong>[[分子胶]]</strong> (Molecular Glue) 机制，通过募集胞内伴侣蛋白 <strong>[[亲环素 A]]</strong> (Cyclophilin A)，与活化状态的 GTP 结合型 RAS（即 <strong>[[RAS(ON)]]</strong>）形成高亲和力的三元复合物。2026 年临床数据显示，该药物在几乎所有标准疗法失败的 <strong>[[胰腺导管腺癌]] (PDAC)</strong> 和 <strong>[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)</strong> 患者中，展现了广谱且深度的抗肿瘤活性，覆盖 G12D、G12V、G13D 等多种关键突变。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">RMC-6236</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">RAS(ON) Multi-Selective Inhibitor · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">机制核心：[[三元复合物]] / 分子胶</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物档案 (2026)</th></tr><br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">研发代码</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">RMC-6236</td></tr><br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">药物类别</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[Pan-KRAS 抑制剂]]</td></tr><br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">靶点覆盖</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">KRAS/HRAS/NRAS (G12X, G13X, Q61X)</td></tr><br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">结合模式</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">非共价 / [[RAS(ON)]] 状态</td></tr><br />
<br />
<tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">临床状态</th></tr><br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">研发公司</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[Revolution Medicines]]</td></tr><br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">核心适应症</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[胰腺癌]], [[NSCLC]]</td></tr><br />
<tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; color: #475569;">临床阶段</th><td style="padding: 6px 10px; font-weight: bold; color: #059669;">Phase III (关键注册临床)</td></tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子药理：重构“不可成药”的蛋白界面</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
RMC-6236 的机制代表了小分子药物设计的最高水准，利用“特洛伊木马”策略攻克光滑的 RAS 表面：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>RAS(ON) 状态锁定：</strong> 绝大多数致癌突变（如 G12D, Q61H）会导致 RAS 蛋白被锁定在结合 GTP 的活性状态（ON 态）。RMC-6236 专一性结合这种状态，这与第一代结合 GDP 状态（OFF 态）的药物有本质区别。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>亲环素 A 招募 (CypA Recruitment)：</strong> 药物分子本身并不足以完全封闭 RAS 的效应面。RMC-6236 充当<strong>[[分子胶]]</strong>，将胞内高丰度的 <strong>[[亲环素 A]]</strong> 招募至 RAS 表面，形成巨大的 [[RAS(ON)-药物-CypA]] 三元复合物。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>立体位阻效应：</strong> 这个三元复合物在空间上产生巨大的位阻，直接物理阻断 RAS 与下游效应子（如 [[RAF]] 激酶、[[PI3K]]）的结合，从而切断信号传递。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 关键临床数据 (RMC-6236-001 研究)</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">瘤种亚组</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">关键突变</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">疗效数据 (2026 更新)</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胰腺癌]] (PDAC)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KRAS G12D, G12V</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>mPFS 显著延长</strong>：在二线治疗中达到 8.5 个月 (vs 化疗 3-4 个月)，疾病控制率 (DCR) > 85%。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KRAS G12V, G12D</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">客观缓解率 (ORR) 约为 40%-45%，对于脑转移患者亦显示出活性。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[结直肠癌]] (CRC)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">KRAS G12D</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">单药活性受限于 [[EGFR 反馈]]，需联合 [[西妥昔单抗]]。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略与安全性管理</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>治疗窗口 (Therapeutic Window)：</strong> RMC-6236 也会抑制野生型 (WT) RAS，但肿瘤细胞对 RAS 信号存在 <strong>[[致癌基因成瘾]] (Oncogene Addiction)</strong>，而正常组织具有 NRAS/HRAS 储备，因此存在安全剂量窗。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性管理：</strong> 主要不良反应为“靶向性毒性”，包括<strong>皮疹</strong> (Rash) 和<strong>黏膜炎</strong> (Mucositis)，类似于 EGFR 抑制剂。2026 指南建议早期介入皮肤科管理。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合用药前沿：</strong><br />
<ul style="margin-top: 5px; list-style-type: circle;"><br />
<li><strong>NSCLC:</strong> 联合 [[Pembrolizumab]] (PD-1) 正在进行 III 期试验。</li><br />
<li><strong>CRC:</strong> 必须联合 EGFR 抑制剂以阻断反馈回路。</li><br />
</ul><br />
</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<p style="margin: 0; color: #334155; line-height: 2;"><br />
[[分子胶 (Molecular Glue)]] • [[亲环素 A (Cyclophilin A)]] • [[Pan-KRAS 抑制剂]] • [[RAS(ON) 状态]] • [[胰腺导管腺癌]]<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review & Verified]</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Wang X, Allen S, Blake JF, et al. (2023).</strong> <em>Tri-complex inhibitors of the oncogenic KRAS(G12D) mutant.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 619:160–166.<br><br />
<span style="color: #475569;">[机制奠基]：Revolution Medicines 团队发表的重磅论文，首次揭示了利用 Cyclophilin A 形成三元复合物来抑制 RAS(ON) 的分子机制，是 RMC-6236 的理论基石。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Korn WM, et al. (2024/2026 Update).</strong> <em>Preliminary safety and efficacy of RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, tri-complex RAS(ON) inhibitor, in patients with KRAS-mutant solid tumors.</em> <strong>[[Annals of Oncology]] (ESMO Presentation)</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[临床数据]：报道了 RMC-6236-001 一期临床试验的早期数据，确立了其在胰腺癌和肺癌中的突破性疗效。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0;"><br />
[3] <strong>Waters AM, Der CJ. (2024).</strong> <em>KRAS: The Fat Lady Sings.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. 14(2):198-201.<br><br />
<span style="color: #475569;">[评论文章]：深度评论了 Pan-KRAS 抑制剂的出现标志着 KRAS“不可成药”时代的终结。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">RMC-6236 · 知识图谱导航</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">核心靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12D]] • [[KRAS G12V]] • [[KRAS G13D]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">伴侣蛋白</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[亲环素 A (Cyclophilin A)]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">竞品药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ASP3082]] (降解剂) • [[FMC-376]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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