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RET - 版本历史
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77921020
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>RET</strong>（Rearranged during Transfection），全称为 <strong>转染重排原癌基因</strong>，编码一种独特的 <strong>[[受体酪氨酸激酶]]</strong>（RTK）。与大多数 RTK 不同，RET 无法直接结合配体，而需依赖 GFRα 家族共受体辅助。在胚胎发育中，RET 信号对肾脏发生和肠神经系统构建至关重要（其失活突变导致先天性巨结肠）。在肿瘤学领域，RET 具有独特的“双重人格”：在 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> 和甲状腺乳头状癌中，它常发生 <strong>[[基因融合]]</strong>；而在 <strong>[[甲状腺髓样癌]]</strong>（MTC）及 <strong>[[MEN2综合征]]</strong> 中，则主要表现为激活性 <strong>[[点突变]]</strong>。随着塞珀卡替尼等高选择性抑制剂的问世，RET 已成为精准医疗中疗效最显著的靶点之一。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">RET · 基因档案</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<br />
[[文件:Protein_RET_Complex_PDB.png|100px|RET-GFRα1-GDNF 三元复合物]]<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">GDNF 家族受体</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>RET</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">基因全名</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">RET Proto-Oncogene</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">CDHF12, HSCR1, MEN2A</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">10q11.21</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">5979</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">9967</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">OMIM</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">164761</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P07949</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">配体家族</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">GDNF 家族 (需 GFRα)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">~150-170 kDa (糖基化)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：融合与突变的二重奏</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
正常 RET 激活需要配体（如 GDNF）与 GPI 锚定的共受体（GFRα1-4）结合，进而诱导 RET 二聚化。而在肿瘤中，RET 通过两种截然不同的机制实现非配体依赖性的持续活化：<br />
</p><br />
<br />
<br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>基因融合 (Gene Fusions)：</strong> 常见于 NSCLC 和 PTC。RET 的激酶结构域与伙伴基因（如 <strong>KIF5B</strong>、<strong>CCDC6</strong>）的卷曲螺旋结构域（Coiled-coil domain）融合，导致嵌合蛋白在细胞质中自发形成二聚体并持续激活。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>点突变 (Point Mutations)：</strong> 常见于 MTC。<br />
<ul style="margin-top: 5px;"><br />
<li><strong>胞外半胱氨酸突变（如 C634）：</strong> 导致分子间异常二硫键形成，促进二聚化。</li><br />
<li><strong>激酶域突变（如 M918T）：</strong> 改变激酶构象，解除自抑制，使其处于持续开放状态。</li><br />
</ul><br />
</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：甲状腺癌与肺癌</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
RET 异常是甲状腺癌中最常见的分子事件之一，也是非小细胞肺癌重要的罕见驱动靶点（Rare Driver）。<br />
</p><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">癌种类型</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异形式</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">非小细胞肺癌 (NSCLC)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>KIF5B-RET</strong> (最常见)<br>CCDC6-RET</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约占 1-2%。患者特征类似 ALK/ROS1：年轻、不吸烟、腺癌。易发生脑转移。对免疫治疗反应较差。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">甲状腺乳头状癌 (PTC)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>CCDC6-RET</strong> (RET/PTC1)<br>NCOA4-RET (RET/PTC3)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约占 10-20%，在儿童和辐射相关 PTC 中比例更高。通常预后较好，但需警惕去分化风险。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">甲状腺髓样癌 (MTC)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>M918T</strong> (散发性)<br>C634 (MEN2A)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">M918T 是侵袭性最强的突变，预后差。几乎所有遗传性 MTC (MEN2) 均由 RET 胚系突变引起。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">MEN2 综合征</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>胚系突变</strong> (Germline)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常染色体显性遗传。MEN2A (MTC+嗜铬细胞瘤+甲旁亢)；MEN2B (MTC+粘膜神经瘤，多为 M918T)。需预防性切除甲状腺。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：告别“脱靶”副作用</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
RET 靶向治疗经历了从“多靶点”到“高选择性”的跨越。老一代药物因抑制 VEGFR 导致副作用明显，限制了剂量；新一代药物则专攻 RET，疗效惊人。<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高选择性 RET 抑制剂：</strong> <br />
<ul style="margin-top: 5px;"><br />
<li><strong>[[塞珀卡替尼]] (Selpercatinib/LOXO-292)：</strong> 无论是 RET 融合肺癌还是 RET 突变髓样癌，ORR 均极高（~70-80%），且具有卓越的颅内活性。LIBRETTO-001 研究确立了其金标准地位。</li><br />
<li><strong>[[普拉替尼]] (Pralsetinib/BLU-667)：</strong> 另一款获批的高效抑制剂，ARROW 研究证实其广泛疗效。</li><br />
</ul><br />
</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>多激酶抑制剂 (MKI)：</strong> 如 <strong>[[卡博替尼]]</strong> (Cabozantinib) 和 <strong>[[凡德他尼]]</strong> (Vandetanib)。主要通过抑制 VEGFR 产生的抗血管生成作用兼具抗 RET 活性。副作用（高血压、腹泻、手足综合征）较多，目前主要作为二线或不可及选择性药物时的备选。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MEN2 (多发性内分泌腺瘤病2型)：</strong> 由 RET 胚系突变引起的遗传性癌症综合征，预防性甲状腺切除是携带者的标准管理。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>KIF5B-RET：</strong> 非小细胞肺癌中最常见的 RET 融合形式。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>M918T：</strong> 位于激酶结构域的高危突变，与 MEN2B 综合征及散发性 MTC 的不良预后高度相关。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>溶剂前沿突变 (G810)：</strong> 类似 ALK 的 G1202R，是导致塞珀卡替尼和普拉替尼耐药的主要继发突变。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Takahashi M, et al. (1985).</strong> <em>Activation of a novel human transforming gene, ret, by DNA rearrangement.</em> <strong>Cell</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：发现 RET 基因的开山之作，名字 "Rearranged during Transfection" 正源于此实验过程。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Mulligan LM, et al. (1993).</strong> <em>Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A.</em> <strong>Nature</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：确立了 RET 胚系突变是 MEN2 综合征的致病原因，开启了预防性甲状腺切除的临床实践。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Drilon A, et al. (2020).</strong> <em>Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>New England Journal of Medicine</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：LIBRETTO-001 研究。证实塞珀卡替尼在 RET 融合肺癌中具有持久且强效的抗肿瘤活性，改变了治疗指南。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[4] <strong>Gainor JF, et al. (2021).</strong> <em>Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study.</em> <strong>The Lancet Oncology</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：ARROW 研究。进一步验证了高选择性 RET 抑制剂普拉替尼的疗效，提供了另一种强有力的治疗选择。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0;"><br />
[5] <strong>Kohno T, et al. (2012).</strong> <em>KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma.</em> <strong>Nature Medicine</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：首次在肺腺癌中鉴定出 KIF5B-RET 融合基因，正式将 RET 列为肺癌的潜在治疗靶点。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">RET · 知识图谱关联</div><br />
<div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;"><br />
[[甲状腺髓样癌]] • [[MEN2综合征]] • [[塞珀卡替尼]] • [[KIF5B-RET]] • [[卡博替尼]] • [[非小细胞肺癌]] • [[普拉替尼]] • [[GDNF]]<br />
</div><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
77921020