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RARA - 版本历史
2026-04-18T11:00:30Z
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2025-12-30T08:39:47Z
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>RARA</strong>（维甲酸受体 $\alpha$）是一种配体依赖型转录因子，属于核受体超家族成员，定位于人类 17 号染色体（17q21.2）。RARA 蛋白通过与维甲酸受体 X（RXR）形成异源二聚体，特异性结合 DNA 上的维甲酸响应元件（RARE），调控涉及细胞增殖、分化和凋亡的靶基因表达。在血液肿瘤中，RARA 最具代表性的病理事件是与 <em>PML</em> 基因发生易位 <strong>t(15;17)</strong>，产生 <strong>[[PML-RARA]]</strong> 融合蛋白，导致造血分化阻滞于早幼粒阶段。2025 年的精准诊疗不仅确立了其在 <strong>[[APL]]</strong> 中的基石地位，还拓展了 RARA 激动剂在非 APL 髓系肿瘤中的分化疗法应用。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">RARA · 基因档案</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Retinoic Acid Receptor Alpha Profile (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<br />
[[文件:RARA_Protein_Domains_Structure.png|130px|RARA 蛋白结构域示意]]<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">配体依赖型核转录因子</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">HGNC 符号</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>RARA</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">17q21.2</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">5914</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P10276</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">约 51 kDa</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心二聚体伴侣</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">RXRA</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">标志性重排</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">t(15;17) PML-RARA</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：转录抑制与激活的“构象开关”</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
RARA 的生理功能在于其通过配体诱导的构象改变，精确调控髓系分化基因的开启或关闭：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>无配体状态（抑制）：</strong> 在缺乏全反式维甲酸（ATRA）时，RARA/RXR 二聚体通过招募共抑制因子（如 NCOR, SMRT）和组蛋白去甲基化酶（HDACs），使染色质保持紧缩状态，抑制下游分化基因的转录。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>配体结合状态（激活）：</strong> 生理剂量的 ATRA 结合 RARA 的配体结合域（LBD），诱导其构象发生剧烈变化。共抑制因子脱落，转而募集共激活因子（如 p300/CBP, SRC-1），启动分化程序的转录。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>APL 中的致病陷阱：</strong> 在 <strong>[[PML-RARA]]</strong> 融合状态下，融合蛋白对共抑制因子的亲和力极高，生理剂量的 ATRA 无法诱导其脱离。这使得细胞被“锁定”在转录抑制状态，导致造血停滞。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>药理剂量拯救：</strong> 给予超生理剂量的 ATRA 可强制融合蛋白发生构象改变并被蛋白酶体降解，从而解除封锁。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：RARA 重排与髓系恶性肿瘤</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病/变异亚型</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">驱动分子</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2025 年临床及预后意义</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">APL (经典型)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PML-RARA [t(15;17)]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">预后极好。ATRA+砷剂双诱导方案可实现 >95% 长期生存。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">变异型 APL</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PLZF-RARA, STAT5B-RARA</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>维甲酸耐药：</strong> 对 ATRA 反应差，是临床处理的难点，常需强烈化疗。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">RARA-高表达 AML</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">非易位型 RARA 过表达</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">新型靶点。2025 年针对该群体的选择性激动剂（如 Tamibarotene）正在三期临床中。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：分化诱导与靶向清除</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双诱导方案 (ATRA+ATO)：</strong> ATRA 结合 RARA 端诱导构象改变，<strong>[[三氧化二砷]]</strong> 结合 PML 端诱导融合蛋白降解。这一组合是目前人类攻克白血病的首个成功范式。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分化综合征 (DS) 管理：</strong> 治疗初期成熟细胞爆发式增加释放大量细胞因子。2025 年共识建议：预防性使用小剂量类固醇，严密监测白细胞计数及肺部影像。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新型受体激动剂：</strong> <strong>Tamibarotene (SY-1425)</strong> 是一种比 ATRA 更具选择性的 RARA 激动剂，专门用于 RARA 超增强子驱动的非 APL 急性髓系白血病。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子监测：</strong> 利用数字 PCR 或高敏 NGS 监测 PML-RARA 的 <strong>[[MRD]]</strong> 状态，是评估长期复发风险的唯一手段。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[PML-RARA]]：</strong> RARA 基因最重要的致病融合形式。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[全反式维甲酸]] (ATRA)：</strong> RARA 蛋白的天然配体及首个诱导分化药物。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[分化诱导]]：</strong> 针对 RARA 靶向治疗的主要生物学效应。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>RXRA：</strong> RARA 发挥功能的必选二聚体伙伴蛋白。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[分化综合征]]：</strong> RARA 治疗过程中特有的全身性并发症。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 25px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 15px;"><br />
<p style="margin: 0; font-weight: 600;">[1] de Thé H, et al. (1991). The PML-RAR alpha fusion mRNA generated by the t(15;17) translocation in acute promyelocytic leukemia encodes a functionally altered retinoic acid receptor. <em>Cell</em>.</p><br />
<p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;"><br />
<strong>【学术点评】：</strong> 经典基石文献。该研究明确了 RARA 易位产生的融合蛋白在 APL 发病中的分子属性，确立了 APL 是一类由于核受体功能受阻导致的转录性疾病，开启了精准医疗时代。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 25px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 15px;"><br />
<p style="margin: 0; font-weight: 600;">[2] Wang ZY, Chen Z. (2008). Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable. <em>Blood</em>.</p><br />
<p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;"><br />
<strong>【学术点评】：</strong> 总结了 APL 治愈的辉煌历程。详述了 ATRA 作用于 RARA、砷剂作用于 PML 的“双打击”策略，是国际公认的血液学转化医学最成功的案例。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 15px;"><br />
<p style="margin: 0; font-weight: 600;">[3] McKeown MR, et al. (2017/2025 更新). SY-1425, a Selective RARα Agonist, Exhibits Potent Antitumor Activity in Myeloid Leukemia Models. <em>Cancer Discovery</em>.</p><br />
<p style="margin: 8px 0 0 0; color: #475569; text-align: justify;"><br />
<strong>【学术点评】：</strong> RARA 治疗领域的最新突破。该研究证明了分化诱导不局限于 APL，通过识别特定的 RARA 超增强子特征，可将分化疗法平移至普通 AML，是 2025 年白血病药物研发的热点。<br />
</p><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">RARA · 知识图谱关联</div><br />
<div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;"><br />
[[PML-RARA]] • [[APL]] • [[全反式维甲酸]] • [[分化诱导]] • [[分化综合征]] • [[RXRA]] • [[三氧化二砷]] • [[17q21.2]]<br />
</div><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.136.187