https://www.yiliao.com/index.php?action=history&feed=atom&title=PTPN11 PTPN11 - 版本历史 2026-04-19T08:29:59Z 本wiki的该页面的版本历史 MediaWiki 1.35.1 https://www.yiliao.com/index.php?title=PTPN11&diff=311942&oldid=prev 2025年12月30日 (二) 08:19 77921020 2025-12-30T08:19:36Z <p></p> <table class="diff diff-contentalign-left diff-editfont-monospace" data-mw="interface"> <col class="diff-marker" /> <col class="diff-content" /> <col class="diff-marker" /> <col class="diff-content" /> <tr class="diff-title" lang="zh-Hans-CN"> <td colspan="2" style="background-color: #fff; color: #202122; text-align: center;">←上一版本</td> <td colspan="2" style="background-color: #fff; color: #202122; text-align: center;">2025年12月30日 (二) 08:19的版本</td> </tr><tr><td colspan="2" class="diff-lineno" id="mw-diff-left-l7" >第7行：</td> <td colspan="2" class="diff-lineno">第7行：</td></tr> <tr><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div>     &lt;/div&gt;</div></td><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div>     &lt;/div&gt;</div></td></tr> <tr><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"></td><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"></td></tr> <tr><td class='diff-marker'>−</td><td style="color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #ffe49c; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div>     &lt;div class=&quot;medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed&quot; style=&quot;width: 100%; max-width: <del class="diffchange diffchange-inline">340px</del>; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;&quot;&gt;</div></td><td class='diff-marker'>+</td><td style="color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #a3d3ff; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div>     &lt;div class=&quot;medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed&quot; style=&quot;width: 100%; max-width: <ins class="diffchange diffchange-inline">350px</ins>; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;&quot;&gt;</div></td></tr> <tr><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div>          </div></td><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div>          </div></td></tr> <tr><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div>         &lt;div style=&quot;padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;&quot;&gt;</div></td><td class='diff-marker'> </td><td style="background-color: #f8f9fa; color: #202122; font-size: 88%; border-style: solid; border-width: 1px 1px 1px 4px; border-radius: 0.33em; border-color: #eaecf0; vertical-align: top; white-space: pre-wrap;"><div>         &lt;div style=&quot;padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;&quot;&gt;</div></td></tr> </table> 77921020 https://www.yiliao.com/index.php?title=PTPN11&diff=311941&oldid=prev 77921020：建立内容为“<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff…”的新页面 2025-12-30T08:19:11Z <p>建立内容为“&lt;div style=&quot;padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: &#039;Helvetica Neue&#039;, Helvetica, &#039;PingFang SC&#039;, Arial, sans-serif; background-color: #ffffff…”的新页面</p> <p><b>新页面</b></p><div>&lt;div style=&quot;padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;&quot;&gt;<br /> <br /> &lt;div style=&quot;margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;&quot;&gt;<br /> &lt;p style=&quot;font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;&quot;&gt;<br /> &lt;strong&gt;PTPN11&lt;/strong&gt;（Protein Tyrosine Phosphatase Non-Receptor Type 11），编码蛋白为 &lt;strong&gt;SHP2&lt;/strong&gt;（Src homology region 2-containing protein tyrosine phosphatase 2）。SHP2 是一种在进化上高度保守的非受体型酪氨酸磷酸酶。与大多数磷酸酶扮演“信号刹车”的角色不同，SHP2 在大多数生理背景下是 &lt;strong&gt;RAS-MAPK 信号通路&lt;/strong&gt;的关键&lt;strong&gt;激活剂&lt;/strong&gt;。它通过位于 N 端的 SH2 结构域与磷酸化的受体酪氨酸激酶（RTK）或接头蛋白（如 GAB1/2）结合，解除自身的自抑制状态，进而促进 RAS 的活化。在临床医学中，PTPN11 是第一个被确认为&lt;strong&gt;原癌基因&lt;/strong&gt;的酪氨酸磷酸酶：其生殖系突变导致&lt;strong&gt;[[努南综合征]] (Noonan Syndrome)&lt;/strong&gt;，而体细胞突变则是儿童&lt;strong&gt;[[幼年型粒单核细胞白血病]] (JMML)&lt;/strong&gt; 和部分急性髓系白血病 (AML) 的核心驱动力。此外，SHP2 也是 &lt;strong&gt;PD-1&lt;/strong&gt; 免疫检查点信号下游的关键执行分子，负责抑制 T 细胞活化。<br /> &lt;/p&gt;<br /> &lt;/div&gt;<br /> <br /> &lt;div class=&quot;medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed&quot; style=&quot;width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;&quot;&gt;<br /> <br /> &lt;div style=&quot;padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;&quot;&gt;<br /> &lt;div style=&quot;font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;&quot;&gt;PTPN11 (SHP2) · 基因档案&lt;/div&gt;<br /> &lt;div style=&quot;font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;&quot;&gt;Gene &amp; Protein Profile (点击展开)&lt;/div&gt;<br /> &lt;/div&gt;<br /> <br /> &lt;div class=&quot;mw-collapsible-content&quot;&gt;<br /> &lt;div style=&quot;padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;&quot;&gt;<br /> &lt;div style=&quot;display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);&quot;&gt;<br /> <br /> [[文件:SHP2_Auto-inhibition_Switch.png|100px|SHP2 自抑制/激活开关]]<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;div style=&quot;font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;&quot;&gt;酪氨酸磷酸酶 / 原癌蛋白&lt;/div&gt;<br /> &lt;/div&gt;<br /> <br /> &lt;table style=&quot;width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;&quot;&gt;<br /> &lt;tr&gt;<br /> &lt;th style=&quot;text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;&quot;&gt;基因符号&lt;/th&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;&quot;&gt;&lt;strong&gt;PTPN11&lt;/strong&gt;&lt;/td&gt;<br /> &lt;/tr&gt;<br /> &lt;tr&gt;<br /> &lt;th style=&quot;text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;&quot;&gt;编码蛋白&lt;/th&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;&quot;&gt;SHP2, SH-PTP2&lt;/td&gt;<br /> &lt;/tr&gt;<br /> &lt;tr&gt;<br /> &lt;th style=&quot;text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;&quot;&gt;染色体位置&lt;/th&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;&quot;&gt;12q24.13&lt;/td&gt;<br /> &lt;/tr&gt;<br /> &lt;tr&gt;<br /> &lt;th style=&quot;text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;&quot;&gt;Entrez ID&lt;/th&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;&quot;&gt;5781&lt;/td&gt;<br /> &lt;/tr&gt;<br /> &lt;tr&gt;<br /> &lt;th style=&quot;text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;&quot;&gt;HGNC ID&lt;/th&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;&quot;&gt;9644&lt;/td&gt;<br /> &lt;/tr&gt;<br /> &lt;tr&gt;<br /> &lt;th style=&quot;text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;&quot;&gt;UniProt&lt;/th&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;&quot;&gt;Q06124&lt;/td&gt;<br /> &lt;/tr&gt;<br /> &lt;tr&gt;<br /> &lt;th style=&quot;text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;&quot;&gt;分子量&lt;/th&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;&quot;&gt;~68 kDa&lt;/td&gt;<br /> &lt;/tr&gt;<br /> &lt;tr&gt;<br /> &lt;th style=&quot;text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;&quot;&gt;结构域&lt;/th&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 8px 12px; color: #0f172a;&quot;&gt;N-SH2, C-SH2, PTP domain&lt;/td&gt;<br /> &lt;/tr&gt;<br /> &lt;/table&gt;<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/div&gt;<br /> <br /> &lt;h2 style=&quot;background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;&quot;&gt;分子机制：变构开关与 RAS 激活&lt;/h2&gt;<br /> <br /> &lt;p style=&quot;margin: 15px 0; text-align: justify;&quot;&gt;<br /> SHP2 的功能受到精密的变构调节，其在非活性和活性状态之间的切换是信号转导的关键步骤。<br /> &lt;/p&gt;<br /> <br /> &lt;ul style=&quot;padding-left: 25px; color: #334155;&quot;&gt;<br /> &lt;li style=&quot;margin-bottom: 12px;&quot;&gt;&lt;strong&gt;自抑制机制 (Auto-inhibition)：&lt;/strong&gt; 在基础状态下，SHP2 的 N 端 SH2 结构域（N-SH2）折叠并塞入 PTP 催化结构域的活性口袋中，物理阻断了底物的进入。此时 SHP2 处于“关闭”状态。&lt;/li&gt;<br /> &lt;li style=&quot;margin-bottom: 12px;&quot;&gt;&lt;strong&gt;开放激活：&lt;/strong&gt; 当生长因子受体（如 EGFR, FGFR）被激活并发生磷酸化时，N-SH2 和 C-SH2 结构域会高亲和力地结合特定的磷酸酪氨酸基序（pY）。这种结合导致 N-SH2 发生构象扭转，从 PTP 结构域上脱落，暴露出催化中心。此时 SHP2 处于“开启”状态。&lt;/li&gt;<br /> &lt;li style=&quot;margin-bottom: 12px;&quot;&gt;&lt;strong&gt;促进 RAS 信号：&lt;/strong&gt; 活化的 SHP2 是 RAS 通路的“清道夫”。它去磷酸化 RASGAP 结合位点（如 GAB1 上的 pY），从而解除 RASGAP 对 RAS 的抑制；或者通过去磷酸化 Sprouty 等负调控因子，维持 RAS-ERK 信号的强度和持续时间。&lt;/li&gt;<br /> &lt;li style=&quot;margin-bottom: 12px;&quot;&gt;&lt;strong&gt;PD-1 下游效应：&lt;/strong&gt; 在 T 细胞中，PD-1 受体被配体激活后，其尾部的 ITIM/ITSM 基序招募 SHP2。SHP2 去磷酸化 TCR 信号复合物（如 CD28, ZAP70），从而阻断 T 细胞杀伤功能。&lt;/li&gt;<br /> &lt;/ul&gt;<br /> <br /> &lt;h2 style=&quot;background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;&quot;&gt;临床景观：发育障碍与血液恶性肿瘤&lt;/h2&gt;<br /> &lt;p style=&quot;margin: 15px 0; text-align: justify;&quot;&gt;<br /> PTPN11 的突变谱系在不同疾病中截然不同，反映了基因型与表型的复杂关联。<br /> &lt;/p&gt;<br /> &lt;div style=&quot;overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;&quot;&gt;<br /> &lt;table style=&quot;width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;&quot;&gt;<br /> &lt;tr style=&quot;background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;&quot;&gt;<br /> &lt;th style=&quot;padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;&quot;&gt;疾病类型&lt;/th&gt;<br /> &lt;th style=&quot;padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;&quot;&gt;变异特征&lt;/th&gt;<br /> &lt;th style=&quot;padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;&quot;&gt;临床意义&lt;/th&gt;<br /> &lt;/tr&gt;<br /> &lt;tr&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;&quot;&gt;努南综合征 (Noonan)&lt;/td&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;&quot;&gt;生殖系 GOF 突变&lt;/td&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;&quot;&gt;约 50% 的病例由 PTPN11 突变引起。常见突变（如 &lt;strong&gt;N308D&lt;/strong&gt;）破坏 N-SH2 与 PTP 的自抑制界面，导致基础酶活性轻度升高。患者表现为面容异常、矮小、肺动脉瓣狭窄。&lt;/td&gt;<br /> &lt;/tr&gt;<br /> &lt;tr&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;&quot;&gt;JMML (幼年型粒单核)&lt;/td&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;&quot;&gt;体细胞 GOF 突变&lt;/td&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;&quot;&gt;约 35% 的 JMML 患者携带 PTPN11 体细胞突变（如 &lt;strong&gt;E76K&lt;/strong&gt;）。这些突变导致酶活性&lt;strong&gt;极度升高&lt;/strong&gt;，驱动粒-单核系细胞的恶性增殖。这是儿童期最凶险的骨髓增殖性肿瘤之一，常需造血干细胞移植。&lt;/td&gt;<br /> &lt;/tr&gt;<br /> &lt;tr&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;&quot;&gt;LEOPARD 综合征 (NSML)&lt;/td&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;&quot;&gt;酶活性&lt;strong&gt;缺失&lt;/strong&gt;突变&lt;/td&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;&quot;&gt;又称多发性黑子综合征。突变（如 T468M）导致 SHP2 磷酸酶活性丧失（Catalytically inactive）。虽然酶活丧失，但通过这种“显性负性”或独特的构象效应，仍能反常地激活 PI3K/AKT 通路，导致肥厚型心肌病。&lt;/td&gt;<br /> &lt;/tr&gt;<br /> &lt;tr&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;&quot;&gt;实体瘤耐药&lt;/td&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;&quot;&gt;过表达 / 适应性激活&lt;/td&gt;<br /> &lt;td style=&quot;padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;&quot;&gt;在 EGFR 突变肺癌或 KRAS 突变肿瘤中，使用激酶抑制剂后，细胞常通过上调 SHP2 来重新激活 MAPK 通路，介导&lt;strong&gt;适应性耐药&lt;/strong&gt;。&lt;/td&gt;<br /> &lt;/tr&gt;<br /> &lt;/table&gt;<br /> &lt;/div&gt;<br /> <br /> &lt;h2 style=&quot;background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;&quot;&gt;治疗策略：变构抑制剂的兴起&lt;/h2&gt;<br /> &lt;p style=&quot;margin: 15px 0; text-align: justify;&quot;&gt;<br /> 长期以来磷酸酶被认为“不可成药”，但 SHP2 独特的变构开关机制使其成为这一领域的突破口。<br /> &lt;/p&gt;<br /> &lt;ul style=&quot;padding-left: 25px; color: #334155;&quot;&gt;<br /> &lt;li style=&quot;margin-bottom: 12px;&quot;&gt;&lt;strong&gt;SHP2 变构抑制剂：&lt;/strong&gt;<br /> &lt;br&gt;&lt;strong&gt;TNO155&lt;/strong&gt;, &lt;strong&gt;RMC-4630&lt;/strong&gt;, &lt;strong&gt;JAB-3068&lt;/strong&gt;。<br /> &lt;br&gt;&lt;span style=&quot;font-size: 0.9em; color: #64748b;&quot;&gt;*机制：这些小分子不结合活性中心，而是像“分子胶水”一样，结合在 N-SH2、C-SH2 和 PTP 结构域形成的中央隧道中，将 SHP2 &lt;strong&gt;“锁死”&lt;/strong&gt;在自抑制的闭合构象，使其无法被上游信号激活。<br /> &lt;br&gt;*应用：主要用于克服 KRAS G12C 抑制剂、EGFR 抑制剂或 MEK 抑制剂的耐药性。&lt;/span&gt;<br /> &lt;/li&gt;<br /> &lt;li style=&quot;margin-bottom: 12px;&quot;&gt;&lt;strong&gt;MEK 抑制剂：&lt;/strong&gt;<br /> &lt;br&gt;&lt;strong&gt;Trametinib&lt;/strong&gt; (曲美替尼)。<br /> &lt;br&gt;&lt;span style=&quot;font-size: 0.9em; color: #64748b;&quot;&gt;*应用：对于 PTPN11 突变的努南综合征或 JMML，由于其下游过度激活 ERK，MEK 抑制剂是目前主要的靶向干预手段，可改善肥厚型心肌病或控制白血病负荷。&lt;/span&gt;<br /> &lt;/li&gt;<br /> &lt;li style=&quot;margin-bottom: 12px;&quot;&gt;&lt;strong&gt;免疫联合：&lt;/strong&gt;<br /> &lt;br&gt;SHP2 抑制剂可以阻断 PD-1 下游的抑制信号，因此被探索作为增强 PD-1 抗体疗效的增敏剂。&lt;/li&gt;<br /> &lt;/ul&gt;<br /> <br /> &lt;h2 style=&quot;background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;&quot;&gt;关键关联概念&lt;/h2&gt;<br /> &lt;ul style=&quot;padding-left: 25px; color: #334155;&quot;&gt;<br /> &lt;li style=&quot;margin-bottom: 12px;&quot;&gt;&lt;strong&gt;SHP2：&lt;/strong&gt; PTPN11 编码的蛋白，正向调控信号。&lt;/li&gt;<br /> &lt;li style=&quot;margin-bottom: 12px;&quot;&gt;&lt;strong&gt;努南综合征 (Noonan)：&lt;/strong&gt; RAS 通路病 (RASopathy) 的代表，50% 由 SHP2 驱动。&lt;/li&gt;<br /> &lt;li style=&quot;margin-bottom: 12px;&quot;&gt;&lt;strong&gt;变构抑制：&lt;/strong&gt; 攻克 SHP2 成药难题的关键策略。&lt;/li&gt;<br /> &lt;li style=&quot;margin-bottom: 12px;&quot;&gt;&lt;strong&gt;JMML：&lt;/strong&gt; 儿童致死性白血病，与 SHP2 活化密切相关。&lt;/li&gt;<br /> &lt;/ul&gt;<br /> <br /> &lt;div style=&quot;font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;&quot;&gt;<br /> &lt;span style=&quot;color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;&quot;&gt;学术参考文献与权威点评&lt;/span&gt;<br /> <br /> &lt;p style=&quot;margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;&quot;&gt;<br /> [1] &lt;strong&gt;Tartaglia M, et al. (2001).&lt;/strong&gt; &lt;em&gt;Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome.&lt;/em&gt; &lt;strong&gt;Nature Genetics&lt;/strong&gt;. &lt;br&gt;<br /> &lt;span style=&quot;color: #475569;&quot;&gt;[学术点评]：里程碑发现。首次将 PTPN11 的生殖系突变与努南综合征联系起来，确立了 SHP2 在人类发育和 RAS 信号调控中的核心地位。&lt;/span&gt;<br /> &lt;/p&gt;<br /> <br /> &lt;p style=&quot;margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;&quot;&gt;<br /> [2] &lt;strong&gt;Tartaglia M, et al. (2003).&lt;/strong&gt; &lt;em&gt;Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia.&lt;/em&gt; &lt;strong&gt;Nature Genetics&lt;/strong&gt;. &lt;br&gt;<br /> &lt;span style=&quot;color: #475569;&quot;&gt;[学术点评]：肿瘤学突破。鉴定了 JMML 中的 PTPN11 体细胞突变，证明了这些突变比努南综合征中的突变具有更强的酶活性，解释了为何前者致癌而后者导致发育障碍。&lt;/span&gt;<br /> &lt;/p&gt;<br /> <br /> &lt;p style=&quot;margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;&quot;&gt;<br /> [3] &lt;strong&gt;Chen YP, et al. (2016).&lt;/strong&gt; &lt;em&gt;Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases.&lt;/em&gt; &lt;strong&gt;Nature&lt;/strong&gt;. &lt;br&gt;<br /> &lt;span style=&quot;color: #475569;&quot;&gt;[学术点评]：药物研发经典。诺华团队发布了首个高选择性 SHP2 变构抑制剂 SHP099（TNO155 的前体），解析了其通过稳定自抑制构象来关闭酶活性的晶体结构，开启了 SHP2 靶向治疗的新时代。&lt;/span&gt;<br /> &lt;/p&gt;<br /> <br /> &lt;p style=&quot;margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;&quot;&gt;<br /> [4] &lt;strong&gt;Dancey J, et al. (2016).&lt;/strong&gt; &lt;em&gt;Targeting the RAS Pathway in Cancer.&lt;/em&gt; &lt;strong&gt;Nature Reviews Clinical Oncology&lt;/strong&gt;. &lt;br&gt;<br /> &lt;span style=&quot;color: #475569;&quot;&gt;[学术点评]：综述。系统阐述了 SHP2 作为 RAS 通路“上游节点”的重要性，指出抑制 SHP2 是切断 RTK 到 RAS 信号输入的有效手段。&lt;/span&gt;<br /> &lt;/p&gt;<br /> <br /> &lt;p style=&quot;margin: 12px 0;&quot;&gt;<br /> [5] &lt;strong&gt;Kontaridis MI, et al. (2006).&lt;/strong&gt; &lt;em&gt;PTPN11 (Shp2) mutations in LEOPARD syndrome have dominant negative, not activating, effects.&lt;/em&gt; &lt;strong&gt;Journal of Biological Chemistry&lt;/strong&gt;. &lt;br&gt;<br /> &lt;span style=&quot;color: #475569;&quot;&gt;[学术点评]：机制反转。通过生化实验证明 LEOPARD 综合征中的突变实际上是使得磷酸酶失活的，这一发现挑战了当时的认知，揭示了该疾病独特的发病机理。&lt;/span&gt;<br /> &lt;/p&gt;<br /> &lt;/div&gt;<br /> <br /> &lt;div style=&quot;margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;&quot;&gt;<br /> &lt;div style=&quot;background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;&quot;&gt;PTPN11 · 知识图谱关联&lt;/div&gt;<br /> &lt;div style=&quot;padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;&quot;&gt;<br /> [[努南综合征]] • [[SHP2抑制剂]] • [[JMML]] • [[RAS-MAPK]] • [[LEOPARD综合征]] • [[TNO155]] • [[PD-1]] • [[变构调节]]<br /> &lt;/div&gt;<br /> &lt;/div&gt;<br /> <br /> &lt;/div&gt;</div> 77921020