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PLX4720 - 版本历史
2026-04-18T23:04:35Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2px solid #000000; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[PLX4720]]</strong> 是一种具有高度选择性的口服 <strong>[[BRAF V600E 抑制剂]]</strong>（$IC_{50}$ = 13 nM）。作为一种 <strong>[[7-氮杂吲哚]]</strong> 衍生物，它能够精准识别并结合在活化态的 BRAF 激酶结构域，通过阻断 <strong>[[MAPK/ERK 信号通路]]</strong> 诱导携带 V600E 突变的肿瘤细胞发生 <strong>[[细胞周期阻滞]]</strong> 和 <strong>[[凋亡]]</strong>。<strong>[[PLX4720]]</strong> 在药物研发史上具有极其重要的地位：它是首个被批准用于临床的 BRAF 抑制剂 <strong>[[维罗非尼]]</strong>（<strong>[[Vemurafenib]]</strong> / PLX4032）的直接先导化合物，彻底改写了 <strong>[[晚期黑色素瘤]]</strong> 的治疗范式。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PLX4720</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Selective BRAF V600E Inhibitor · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content" style="display: none;"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[BRAF]] [[V600E]] [[Target]]</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心先导化合物</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[BRAF V600E]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 号</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">918505-84-7</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">$C_{17}H_{14}ClF_{2}N_{3}O_{3}S$</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">413.83 Da</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发公司</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Plexxikon]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">选择性指标</th><br />
<td style="padding: 10px 12px;">V600E 对比野生型 >10倍</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">分子机制：精准捕获“活化态”激酶</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
<strong>[[PLX4720]]</strong> 的高效性源于其对 BRAF 激酶构象的精细识别：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争性抑制：</strong> PLX4720 占据了 BRAF 激酶的 <strong>[[ATP 结合口袋]]</strong>，防止了磷酸基团的转移，从而阻断其磷酸化下游 <strong>[[MEK]]</strong> 的能力。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>构象偏好性：</strong> 在 <strong>[[V600E]]</strong> 突变中，激酶处于持续的单体活化构象。PLX4720 对此构象具有极高亲和力，相比之下，它对野生型（WT）BRAF 的抑制作用较弱。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>悖论激活 (Paradoxical Activation)：</strong> 在野生型细胞中，PLX4720 可能诱导 BRAF 发生 <strong>[[异源二聚化]]</strong>，反而激活 MAPK 通路。这一发现解释了临床上 BRAF 抑制剂可能诱发 <strong>[[皮肤鳞状细胞癌]]</strong> 的机制。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">研发图谱：从 PLX4720 到维罗非尼</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #000000;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 25%;">特征维度</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PLX4720 (先导)</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Vemurafenib (PLX4032)</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">进化意义</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">核心结构</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">7-氮杂吲哚支架。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对药代动力学优化的类似物。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">优化了 <strong>[[口服生物利用度]]</strong>。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">抑制效力 (V600E)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">$IC_{50} = 13$ nM。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">$IC_{50} = 31$ nM。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">保持了极高的选择性。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">临床地位</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[临床前研究]]</strong> 工具药。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">FDA 批准上市药物。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">转化医学的成功典范。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">科研应用：攻克黑色素瘤耐药的利器</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药机制建模：</strong> 长期应用 PLX4720 处理细胞系常导致 <strong>[[获得性耐药]]</strong>，如 <strong>[[NRAS 突变]]</strong> 或 <strong>[[MEK 突变]]</strong>。这为开发 <strong>[[BRAF+MEK]]</strong> 联合疗法奠定了理论基础。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>动物模型研究：</strong> 在携带 A375 等 V600E 突变细胞的 <strong>[[异种移植瘤]]</strong>（Xenograft）模型中，PLX4720 展现了近乎完全的肿瘤消退效果。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合免疫治疗：</strong> 目前研究发现，PLX4720 能够促进肿瘤内 <strong>[[T 细胞]]</strong> 浸润并增加抗原表达，使其与 <strong>[[PD-1 抑制剂]]</strong> 联用具有协同效应。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #000000; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #000000; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[BRAF V600E]]</strong>：最具代表性的致癌突变，导致激酶活性增加 500 倍以上。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[维罗非尼]]</strong> (Vemurafenib)：PLX4720 的商业化版本，开创了黑色素瘤靶向治疗时代。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[MAPK 通路]]</strong>：细胞生长的核心信号轴，在黑色素瘤中常因 BRAF 突变而过度活跃。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[Plexxikon]]</strong>：PLX4720 及其系列药物的原始研发公司，专注于基于结构的药物设计。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #000000; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #000000; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Tsai J, et al. (2008).</strong> <em>Discovery of a selective inhibitor of oncogenic B-Raf kinase with potent antimelanoma activity in vitro and in vivo.</em> <strong>[[Proceedings of the National Academy of Sciences]]</strong> (<strong>[[PNAS]]</strong>).<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：该项 [Academic Review] 级文献首次详细描述了 PLX4720 的分子结构及其卓越的选择性杀伤效力。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Bollag G, et al. (2010).</strong> <em>Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs high target blockade in BRAF-mutant melanoma.</em> <strong>[[Nature]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：论证了从先导化合物到临床药物（PLX4032）跨越的关键药理逻辑。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #f1f5f9; color: #334155; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><br />
BRAF 抑制剂系列 · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">研发代号</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[PLX4720]] (先导) • [[PLX4032]] (Vemurafenib) • [[PLX4734]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[BRAF V600E]] • [[MAPK 级联]] • [[ATP 结合位点]] • [[7-氮杂吲哚]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床应用</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[恶性黑色素瘤]] • [[结直肠癌]] • [[甲状腺乳头状癌]] • [[耐药研究]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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