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PI3K/AKT通路 - 版本历史
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2025-12-29T07:52:49Z
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<br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 0 0 25px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>PI3K/AKT 通路</strong>（PI3K/AKT Signaling Pathway）是一条高度保守的细胞内信号转导通路，负责调节细胞的增殖、存活、生长、代谢和血管生成。<br />
</p><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 0 0 25px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
该通路通常由细胞膜表面的<strong>[[酪氨酸激酶受体]]</strong>（RTKs，如 EGFR, HER2）激活，通过脂质激酶 <strong>[[PI3K]]</strong> 产生第二信使 <strong>[[PIP3]]</strong>，进而募集并激活丝氨酸/苏氨酸激酶 <strong>[[AKT]]</strong>（又称 PKB）。激活的 AKT 会进一步磷酸化下游效应分子（如 <strong>[[mTOR]]</strong>, GSK3β），以促进合成代谢并抑制<strong>[[凋亡]]</strong>。在人类癌症中，PI3K/AKT 通路是突变频率最高、过度激活最普遍的通路之一，且常受到抑癌基因 <strong>[[PTEN]]</strong> 的负向调控。<br />
</p><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 40px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px; text-decoration: none;">PI3K/AKT · 信号通路</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 3px; white-space: nowrap;">Survival & Growth (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 30px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 6px rgba(0,0,0,0.04); color: #64748b; font-size: 0.9em;"><br />
核心逻辑：RTK ➔ PI3K ➔ PIP3 ➔ AKT<br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.9em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">主要激酶</th><br />
<td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>[[PI3K]]</strong>, <strong>[[AKT]]</strong>, <strong>[[mTOR]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键信使</th><br />
<td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>[[PIP3]]</strong> (PtdIns(3,4,5)P3)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">负向调控</th><br />
<td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>[[PTEN]]</strong> (磷酸酶)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">临床药物</th><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #1e40af; font-weight: 600;">Alpelisib, Capivasertib</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">级联反应：从膜到核的接力</div><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
PI3K/AKT 通路的激活是一个精密的生化反应链，主要包含四个关键步骤：<br />
</p><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px 0;"><br />
<table style="width: 100%; margin: 0 auto; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;"><br />
<tr style="border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px 0; text-align: left; color: #475569; width: 22%; font-weight: bold;">步骤</th><br />
<th style="padding: 12px 0; text-align: left; color: #475569; font-weight: bold;">分子事件</th><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #1e40af; font-weight: bold;">1. 上游激活</td><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #334155;"><br />
<div style="margin-bottom: 6px;">生长因子（如胰岛素、EGF）结合膜受体 <strong>[[RTK]]</strong>，导致受体二聚化和自磷酸化，从而招募 <strong>[[PI3K]]</strong> (p85/p110 复合物) 到细胞膜内侧。</div><br />
</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #1e40af; font-weight: bold;">2. 脂质转化</td><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #334155;"><br />
<div style="margin-bottom: 6px;">激活的 PI3K 将膜上的 PIP2 磷酸化为 <strong>[[PIP3]]</strong>。PIP3 作为“锚点”，将细胞质中的 <strong>[[AKT]]</strong> 和 PDK1 募集到细胞膜上。</div><br />
</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #1e40af; font-weight: bold;">3. 激酶激活</td><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #334155;"><br />
<div style="margin-bottom: 6px;">在膜上，PDK1 磷酸化 AKT 的 Thr308 位点，mTORC2 磷酸化 AKT 的 Ser473 位点。双重磷酸化使 <strong>[[AKT]]</strong> 完全激活。</div><br />
</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #1e40af; font-weight: bold;">4. 下游效应</td><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #334155;"><br />
<div style="margin-bottom: 6px;">激活的 AKT 离开细胞膜，磷酸化众多底物：<br />
<br>• 激活 <strong>[[mTORC1]]</strong> ➔ 促进蛋白质合成和细胞生长。<br />
<br>• 抑制 <strong>Bad/Bax</strong> ➔ 阻断线粒体凋亡途径。<br />
<br>• 抑制 <strong>GSK3β</strong> ➔ 促进葡萄糖代谢（糖原合成）。<br />
</div><br />
</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<div style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">唯一的刹车：PTEN</div><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
为了防止细胞无限增殖，进化出了一套严格的负反馈机制。<strong>[[PTEN]]</strong>（Phosphatase and tensin homolog）是该通路中最重要的“刹车”。<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><br />
<strong>机制：</strong> PTEN 是一种脂质磷酸酶，其功能与 PI3K 截然相反。它将 <strong>[[PIP3]]</strong> 去磷酸化还原为 PIP2。<br />
</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><br />
<strong>后果：</strong> 一旦 PIP3 浓度下降，AKT 就无法定位到膜上，信号通路随即关闭。如果 <em>PTEN</em> 基因发生缺失或突变（常见于<strong>[[胶质母细胞瘤]]</strong>、子宫内膜癌），细胞就会失去刹车，导致 AKT 持续激活，引发癌症。<br />
</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">从癌症靶点到细胞制造</div><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
PI3K/AKT 通路不仅是肿瘤药物研发的热土，也是细胞治疗工艺优化的关键调节节点。<br />
</p><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px 0;"><br />
<table style="width: 100%; margin: 0 auto; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;"><br />
<tr style="border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px 0; text-align: left; color: #475569; width: 22%; font-weight: bold;">应用领域</th><br />
<th style="padding: 12px 0; text-align: left; color: #475569; font-weight: bold;">策略与价值</th><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #1e40af; font-weight: bold;">乳腺癌治疗</td><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #334155;"><br />
<div style="margin-bottom: 6px;">约 40% 的 HR+ 乳腺癌患者存在 <em>PIK3CA</em> 激活性突变，导致对内分泌治疗耐药。<strong>PI3Kα抑制剂</strong>（如 Alpelisib）可逆转这一耐药性。</div><br />
</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #1e40af; font-weight: bold;">CAR-T 细胞制造<br><span style="font-size:0.85em; font-weight:normal; color:#64748b;">(Cell Therapy)</span></td><br />
<td style="padding: 16px 0; vertical-align: top; color: #334155;"><br />
<div style="margin-bottom: 6px;"><strong>• 记忆性维持：</strong>强烈的 AKT 信号会推动 T 细胞向终末效应细胞（Effector）分化，导致体内持久性差。</div><br />
<div><strong>• 工艺优化：</strong>在体外培养 CAR-T 时加入 <strong>AKT 抑制剂</strong>（如 AKTi-1/2），可以抑制糖酵解，保留 T 细胞的<strong>[[干性]]</strong>（Stemness）和记忆表型（Tscm/Tcm），显著增强其在体内的抗肿瘤持久性。</div><br />
</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 5px;">关键文献</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Cantley L C. (2002).</strong> <em>The phosphoinositide 3-kinase pathway.</em> <strong>Science</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[奠基综述]：PI3K 发现者 Lewis Cantley 对该通路的系统性阐述，定义了其在癌症和代谢中的核心地位。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Manning B D, Toker A. (2017).</strong> <em>AKT/PKB Signaling: Navigating the Network.</em> <strong>Cell</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[近期进展]：详细解析了 AKT 的上下游调控网络及其在药物开发中的挑战。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0;"><br />
[3] <strong>Klebanoff C A, et al. (2017).</strong> <em>Inhibition of AKT signaling promotes the generation of superior tumor-reactive T cells for adoptive immunotherapy.</em> <strong>JCI</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[细胞治疗]：证明了 AKT 抑制在过继性细胞治疗（ACT）中对于维持 T 细胞记忆特性的关键作用。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">PI3K/AKT · 知识图谱关联</div><br />
<div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;"><br />
[[PTEN]] • [[mTOR]] • [[RTK]] • [[乳腺癌]] • [[CAR-T]] • [[糖酵解]] • [[PIP3]]<br />
</div><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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