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PDGFRA - 版本历史
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77921020
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>PDGFRA</strong>（Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha），全称为 <strong>血小板衍生生长因子受体 α</strong>，属于 III 型 <strong>[[受体酪氨酸激酶]]</strong>（RTK）家族，与 <strong>[[KIT]]</strong> 基因结构高度同源。正常生理下，PDGFRA 信号调控胚胎发育（特别是面部结构）及间充质细胞的增殖。在病理状态下，PDGFRA 是多种肿瘤的致癌驱动基因。最著名的关联是约 5-10% 的 <strong>[[胃肠道间质瘤]] (GIST)</strong>（与 KIT 突变互斥）以及伴有 <strong>FIP1L1-PDGFRA</strong> 融合基因的慢性嗜酸性粒细胞白血病。PDGFRA <strong>D842V</strong> 突变曾因对伊马替尼产生原发性耐药而闻名，直到新型抑制剂的出现才打破这一僵局。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PDGFRA · 基因档案</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<br />
[[文件:Protein_PDGFRA_Structure_PDB.png|100px|PDGFRA 胞外域二聚体结构]]<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">III 型受体酪氨酸激酶</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>PDGFRA</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">基因全名</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Platelet Derived Growth Factor Receptor Alpha</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">CD140a, PDGFR2</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">4q12</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">5156</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">8803</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">OMIM</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">173490</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P16234</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">蛋白类型</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">受体酪氨酸激酶 (RTK)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">~170-190 kDa</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：配体结合与激酶活化</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
PDGFRA 位于细胞膜表面，由 5 个免疫球蛋白样胞外结构域、跨膜区和胞内分裂激酶域组成。当结合配体（主要为 PDGF-AA, -BB, -CC）后，受体发生同源或异源二聚化，导致酪氨酸残基自磷酸化，进而激活 <strong>[[PI3K/AKT]]</strong>、<strong>RAS/MAPK</strong> 和 <strong>PLC-γ</strong> 通路。<br />
</p><br />
<br />
<br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>FIP1L1-PDGFRA 融合：</strong> 在嗜酸性粒细胞白血病中，4 号染色体发生 800kb 的缺失，导致 <em>FIP1L1</em> 基因与 <em>PDGFRA</em> 融合。这种融合蛋白缺失了抑制性的近膜结构域，导致激酶呈<strong>组成性强活化</strong>。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>D842V 突变：</strong> 发生在激酶活化环（Activation Loop）的点突变。该突变稳定了激酶的活性构象，使其对 I 型抑制剂（如伊马替尼）产生极强的立体阻碍，即所谓的“原发耐药”。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：GIST 与血液肿瘤</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
PDGFRA 突变是 GIST 中继 KIT 之后的第二大驱动因素。虽然比例不高，但分子分型对指导治疗至关重要，特别是区分“敏感突变”与“耐药突变”。<br />
</p><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">主要变异形式</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">GIST (Exon 18 D842V)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>点突变</strong> (~60% 的 PDGFRA+ GIST)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">对伊马替尼和舒尼替尼完全耐药。曾经预后较差，现为 <strong>[[阿伐替尼]]</strong> (Avapritinib) 的绝对适应症。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">GIST (非 D842V)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">缺失/点突变 (如 Exon 12, 14)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">对 <strong>[[伊马替尼]]</strong> 高度敏感。患者预后通常优于 KIT 突变型 GIST。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">CEL / HES (嗜酸)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>FIP1L1-PDGFRA</strong> 融合</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">慢性嗜酸性粒细胞白血病的主要原因。对<strong>低剂量伊马替尼</strong>反应极佳（分子学治愈），是精准医疗的典范。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">胶质母细胞瘤 (GBM)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">基因扩增 / 过表达</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常见于 Proneural 亚型。尽管靶点明确，但 TKI 药物在 GBM 中的临床试验多以失败告终（入脑及异质性问题）。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">靶向治疗：攻克 D842V 堡垒</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
PDGFRA 的治疗史反映了激酶抑制剂从“一代”到“结构特异性药物”的进化。<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>伊马替尼 (Imatinib)：</strong> 对 FIP1L1-PDGFRA 融合及非 D842V 突变的 GIST 疗效极佳。通过结合非活性构象（Type II 结合）发挥作用。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>阿伐替尼 (Avapritinib)：</strong> 专门设计用于靶向 <strong>D842V</strong> 这种活化环突变。作为 I 型抑制剂，它能结合激酶的活性构象，是目前唯一获批治疗 PDGFRA D842V 突变 GIST 的药物，客观缓解率（ORR）高达 84%。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>广谱 TKI：</strong> 如 <strong>[[舒尼替尼]]</strong> (Sunitinib) 和 <strong>[[瑞戈非尼]]</strong> (Regorafenib)。对 PDGFRA 具有抑制活性，主要作为 GIST 的二、三线治疗，但对 D842V 疗效甚微。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>D842V突变：</strong> 位于 Exon 18 的激酶活化环突变，是 PDGFRA 中最著名的耐药位点，类似 KIT 的 D816V。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>FIP1L1-PDGFRA：</strong> 一种隐匿性染色体缺失导致的融合基因，是高嗜酸性粒细胞综合征（HES）的确诊标志。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>阿伐替尼 (Avapritinib)：</strong> 突破性药物，解决了 D842V 突变“不可成药”的历史难题。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>GIST 分子分型：</strong> 确诊 GIST 后必须区分 KIT、PDGFRA（D842V vs non-D842V）或野生型，以决定是否使用伊马替尼。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Heinrich MC, et al. (2003).</strong> <em>PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors.</em> <strong>Science</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑发现。首次确认 PDGFRA 突变是部分 KIT 野生型 GIST 的驱动原因，并指出了 D842V 的耐药性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Cools J, et al. (2003).</strong> <em>A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome.</em> <strong>New England Journal of Medicine</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：揭示了特发性嗜酸性粒细胞增多症的分子机制，并将伊马替尼确立为特效药。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Heinrich MC, et al. (2020).</strong> <em>Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant GIST (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial.</em> <strong>The Lancet Oncology</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：NAVIGATOR 研究。展示了阿伐替尼在 D842V 突变 GIST 中高达 88% 的缓解率，改写了该亚型的治疗指南。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0;"><br />
[4] <strong>Verhaak RG, et al. (2010).</strong> <em>Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1.</em> <strong>Cancer Cell</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：TCGA 研究成果，定义了胶质母细胞瘤的 Proneural 亚型，指出 PDGFRA 扩增是该亚型的核心特征。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">PDGFRA · 知识图谱关联</div><br />
<div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;"><br />
[[胃肠道间质瘤]] • [[KIT]] • [[阿伐替尼]] • [[FIP1L1]] • [[嗜酸性粒细胞增多症]] • [[伊马替尼]] • [[D842V]] • [[受体酪氨酸激酶]]<br />
</div><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
77921020