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2026-04-19T06:27:21Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[PD184352]]</strong>（研发代号 <strong>[[CI-1040]]</strong>）是全球首个进入临床研究的 <strong>[[MEK 抑制剂]]</strong>。作为一种高度选择性、非 ATP 竞争性的 <strong>[[MEK1]]</strong> 和 <strong>[[MEK2]]</strong> 变构抑制剂，它通过精准阻断 <strong>[[MAPK/ERK 信号通路]]</strong>，有效抑制肿瘤细胞的增殖与存活。尽管该药物因药代动力学（PK）特性的局限未能在临床后期进一步开发，但其发现确立了 <strong>[[MEK]]</strong> 作为癌症靶向治疗关键节点的地位，为后续 <strong>[[曲美替尼]]</strong> 等重磅药物的研发奠定了坚实的理论基础。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PD184352 (CI-1040)</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">First-in-class MEK1/2 Inhibitor · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[MEK Inhibitor Molecular Icon]]</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">变构激酶抑制剂</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[MEK1]], [[MEK2]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 登记号</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">212631-79-3</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">C17H14ClF2IN2O2</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">478.66 Da</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Q02750 (MEK1)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">IC50 (MEK1)</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af;">17 nM</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：变构抑制与信号截断</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
<strong>[[PD184352]]</strong> 的独特之处在于其极高的激酶选择性，这归功于其非 ATP 竞争性的结合模式：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构位点结合：</strong> 药物结合在 MEK 蛋白一个独特的变构口袋内（邻近 ATP 结合位点），导致蛋白质发生构象变化，使其失去磷酸化下游底物 <strong>[[ERK]]</strong> 的能力。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>阻断 MAPK 级联：</strong> 即使在上游信号（如 <strong>[[KRAS]]</strong> 或 <strong>[[BRAF]]</strong> 突变）持续激活的情况下，PD184352 也能阻断 ERK 的磷酸化，从而下调 <strong>[[Cyclin D1]]</strong> 表达。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>细胞周期停滞：</strong> 通过抑制 ERK 介导的基因转录，该药物促使肿瘤细胞停滞在 <strong>[[G1 期]]</strong>，并触发促凋亡因子的释放。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床矩阵：CI-1040 关键研究阶段</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 90%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.85em; text-align: left; margin: auto;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">研究阶段</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">关键发现</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">药效学指标 (PD)</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">最终结论</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">临床前模型</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">显著抑制结肠癌移植瘤生长</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">p-ERK 水平下降 >80%</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">验证了 MEK 是有效药靶。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">I 期临床</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 800mg BID 剂量下安全性良好</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">观察到血浆浓度波动较大</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">确定了后续研究剂量。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">II 期临床</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对结直肠癌、NSCLC 等实体瘤</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">未达到预设缓解终点</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">因代谢过快导致有效浓度难以维持。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略与药物演进</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>结构优化：</strong> 为解决 PD184352 溶解度低和代谢快的问题，研究者后续开发了 <strong>[[PD0325901]]</strong>，其效力提升了 50 倍以上。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>精准医疗启示：</strong> 早期研究发现，PD184352 在 <strong>[[BRAF V600E]]</strong> 突变背景下的肿瘤中更为敏感，这指导了后来 MEK 抑制剂的适应症筛选。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合用药雏形：</strong> 该药物的开发促使了对“双阻断”策略（如 MEK 抑制剂联合 <strong>[[RAF 抑制剂]]</strong>）的探索，以减少单药治疗引起的反馈性激活。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[MAPK 通路]]</strong>：癌症中最常被激活的致癌信号级联之一。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[非竞争性抑制]]</strong>：不与底物竞争活性中心，通过变构调节蛋白活性的机制。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[曲美替尼]]</strong> (Trametinib)：目前临床最成功的 MEK 抑制剂，体现了从 PD184352 开始的技术跨越。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[药效学指标]]</strong>：通过检测组织中 p-ERK 的降幅来评估药物对通路的实际阻断程度。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Sebolt-Leopold JS, et al. (1999).</strong> <em>Blockade of the MAP kinase pathway suppresses tumor growth in vivo.</em> <strong>[[Nature Medicine]]</strong>. 1999;5(7):810-6.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：该项里程碑式研究首次向世界展示了通过小分子变构抑制 MEK 可产生显著的体内抗肿瘤活性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Lorusso PM, et al. (2005).</strong> <em>Phase I and pharmacodynamic study of CI-1040, a mitogen-activated protein kinase inhibitor, in patients with advanced cancer.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：[Academic Review] 级文献。系统总结了首个 MEK 抑制剂的临床药理学特征及后续改进方向。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
PD184352 (CI-1040) · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">靶标与通路</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[MEK1/2]] • [[ERK1/2]] • [[RAS/RAF/MEK/ERK Pathway]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">后继药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[PD0325901]] • [[Trametinib]] • [[Selumetinib]] • [[Cobimetinib]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床应用</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[结直肠癌]] • [[黑色素瘤]] • [[胰腺癌]] • [[药理学工具]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.139.245