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PD0325901 - 版本历史
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[PD0325901]]</strong> 是一种强效、高选择性的口服 <strong>[[MEK1]]</strong> 和 <strong>[[MEK2]]</strong> 变构抑制剂。它是第一代 MEK 抑制剂 PD184352 (CI-1040) 的结构优化产物，通过引入氟和羟基官能团，显著提升了药物的 <strong>[[生物利用度]]</strong>、效力和代谢稳定性。PD0325901 不与 ATP 竞争，而是结合在激酶的变构口袋，从而彻底阻断 <strong>[[ERK]]</strong> 的磷酸化。该分子在多种 <strong>[[KRAS]]</strong> 和 <strong>[[BRAF]]</strong> 突变的肿瘤模型中展现出卓越的抑瘤活性，是研究 MAPK 通路最重要的工具药之一。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PD0325901</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Potent 2nd-gen MEK1/2 Inhibitor · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[PD0325901 Chemical Structure]]</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">第二代变构抑制剂</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[MEK1]], [[MEK2]]</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 登记号</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">391210-10-9</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">C16H14F3IN2O4</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">482.19 Da</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发者</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">辉瑞 (Pfizer)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">IC50 (MEK)</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af;">0.33 nM</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：结构进化与高效抑制</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
<strong>[[PD0325901]]</strong> 在结构上是对 CI-1040 的关键改进，其分子机制展现了变构抑制剂的典型优势：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>结构优化优势：</strong> 通过在 CI-1040 核心骨架上引入 (R)-2,3-二羟基丙基侧链，极大地改善了化合物的水溶性和胃肠道吸收，使其 <strong>[[口服生物利用度]]</strong> 显著增强。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>亚纳摩尔级亲和力：</strong> 它对 MEK1/2 的抑制活性比前代提高了 50 倍以上（IC50 降至 0.33 nM），能实现对 <strong>[[p-ERK]]</strong> 信号几乎完全的清除。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>通路的广泛响应：</strong> 该药物不仅对 BRAF 突变敏感，在 KRAS 突变的结直肠癌和肺癌模型中也表现出较强的生长抑制潜力。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床矩阵：二代 MEK 抑制剂的性能飞跃</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 90%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.85em; text-align: left; margin: auto;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">性能维度</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">第一代 (CI-1040)</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">第二代 (PD0325901)</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">临床改进点</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">抑制活性 (IC50)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">17 nM</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>0.33 nM</strong></td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">效力提升约 50 倍。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">口服生物利用度</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">低/中等</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>高</strong></td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">减少给药剂量，降低变异性。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">药效持续时间</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">较短 (需大剂量)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>持久</strong></td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">在血浆中维持更长的有效窗口。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略与演进：向 Mirdametinib 的跨越</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>临床挑战：</strong> PD0325901 在早期临床中虽然表现出强劲的通路抑制，但也面临 <strong>[[眼科毒性]]</strong>（如视网膜病变）和严重皮疹的限制，这促使研究者转向更加精准的剂量滴定。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>Mirdametinib (PD-0325901 前体)：</strong> 基于该分子的后续开发产物 Mirdametinib 已在 <strong>[[神经纤维瘤病]]</strong> 治疗中显示出巨大前景，展现了该化学骨架的长效生命力。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生物标志物依赖：</strong> 研究表明，对 PD0325901 敏感的肿瘤通常具有 <strong>[[DUSP6]]</strong> 表达下调或 ERK 磷酸化高度活化的特征。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[MEK1/2]]</strong>：位于 RAF 下游、ERK 上游，是 MAPK 通路的“瓶颈”节点。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[Mirdametinib]]</strong>：PD0325901 的进化版本，目前在罕见病领域活跃。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[变构结合]]</strong>：通过改变酶的构象而非直接阻断 ATP 位点来抑制活性。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[眼部毒性]]</strong>：MEK 抑制剂类药物常见的严重副作用，需严密监控。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Barrett SD, et al. (2008).</strong> <em>The discovery of the benzhydroxamate MEK inhibitors PD0325901 and CI-1040.</em> <strong>[[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters]]</strong>. 2008;18(24):6501-4.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：详述了通过 SAR 研究将 CI-1040 进化为 PD0325901 的化学过程，是结构设计的教科书案例。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>LoRusso PM, et al. (2010).</strong> <em>Phase I and pharmacodynamic study of PD0325901, an oral MEK inhibitor, in patients with advanced cancer.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：[Academic Review] 级文献。提供了该药物首次在人体中应用的安全性与药效学深度分析。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
PD0325901 · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">信号通路</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[Ras/Raf/MEK/ERK]] • [[Cell Cycle]] • [[Apoptosis]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">后继产物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[Mirdametinib]] • [[Trametinib]] • [[Cobimetinib]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">研究热点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[神经纤维瘤]] • [[KRAS 突变肿瘤]] • [[药理工具药]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.139.245