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待补充

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}}

+

'''程序性死亡受体-1'''（英文：'''Programmed cell death protein 1'''，简称 '''PD-1'''），也称为 '''CD279'''，是一种主要表达在 T 细胞表面的免疫抑制分子。作为免疫系统中的关键“刹车”装置（[[免疫检查点]]），PD-1 的正常生理功能是抑制 T 细胞的过度激活，从而防止[[自身免疫性疾病]]的发生并维持外周免疫耐受<ref name="Okazaki2013">Okazaki T, Chikuma S, Iwai Y, et al. A rheostat for immune responses: the unique properties of PD-1 and their advantages for clinical application. ''Nat Immunol''. 2013;14(12):1212-1218.</ref>。

+

然而，肿瘤细胞常利用这一机制，通过高表达 PD-1 的配体（[[PD-L1]]），向 T 细胞发送“休眠”信号，从而逃避免疫系统的杀伤。阻断 PD-1 通路的药物（PD-1 抑制剂）已成为现代[[肿瘤免疫治疗]]的基石。

+

== 分子结构与配体 ==

+

PD-1 是免疫球蛋白超家族（Ig superfamily）的成员，是一种 I 型跨膜糖蛋白。

+

* '''基因定位：''' 位于人类第 2 号染色体 (*PDCD1*)。

+

* '''主要配体：'''

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** '''[[PD-L1]] (B7-H1, CD274)：''' 广泛表达于造血细胞、上皮细胞、内皮细胞及多种肿瘤细胞表面。

+

** '''[[PD-L2]] (B7-DC, CD273)：''' 主要表达于树突状细胞 (DC) 和巨噬细胞上，亲和力比 PD-L1 更强。

+

== 作用机制 ==

+

PD-1 信号通路被称为免疫系统的“负调节器”，其核心机制如下：

+

# '''结合：''' 当 T 细胞表面的 PD-1 与肿瘤细胞或 APC 表面的 PD-L1/L2 结合时。

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# '''磷酸化：''' PD-1 胞内段的免疫受体酪氨酸抑制基团 (ITIM) 和转换基团 (ITSM) 发生磷酸化。

+

# '''信号阻断：''' 磷酸化的尾部招募磷酸酶 '''SHP-2'''，SHP-2 去除 TCR 信号通路中关键分子的磷酸基团。

+

# '''结果：''' T 细胞的增殖受阻、细胞因子（如 IFN-γ, IL-2）分泌减少，T 细胞进入“耗竭”状态 (Exhaustion)。

+

== 临床意义：PD-1 抑制剂 ==

+

基于 PD-1 的免疫逃逸机制，科学家研发了抗 PD-1 单克隆抗体。这类药物不直接杀伤癌细胞，而是通过“解除刹车”，恢复患者自身 T 细胞识别和消灭肿瘤的能力。

+

=== 代表性药物对比 ===

+

{| class="wikitable" style="font-size: 85%; margin: 1em auto; text-align: center;"

+

|+ '''全球及中国主要获批的 PD-1 抑制剂'''

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|-

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|-

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| '''[[帕博利珠单抗]]'''<br>(Pembrolizumab)

+

| Keytruda<br>(K药)

+

| [[默沙东]]

+

| style="text-align: left;" | * 肺癌、黑色素瘤<br>* 泛癌种 (MSI-H/dMMR)<br>* ''被称为“药王”''

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|-

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| '''[[纳武利尤单抗]]'''<br>(Nivolumab)

+

| Opdivo<br>(O药)

+

| [[百时美施贵宝]]

+

| style="text-align: left;" | * 肺癌、肝癌、胃癌<br>* 肾细胞癌

+

|-

+

| '''[[特瑞普利单抗]]'''<br>(Toripalimab)

+

| 拓益

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| [[君实生物]]

+

| style="text-align: left;" | * 黑色素瘤、鼻咽癌<br>* ''首个国产 PD-1''

+

|-

+

| '''[[信迪利单抗]]'''<br>(Sintilimab)

+

| 达伯舒

+

| [[信达生物]]

+

| style="text-align: left;" | * 霍奇金淋巴瘤<br>* 胃癌

+

|-

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+

| 艾瑞卡

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| [[恒瑞医药]]

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| style="text-align: left;" | * 肝癌、食管癌<br>* ''副作用主要为血管瘤''

+

|}

+

== 副作用：免疫相关不良事件 (irAEs) ==

+

由于 PD-1 抑制剂打破了全身的免疫耐受，激活的 T 细胞可能会攻击正常的身体组织，导致'''免疫相关不良事件''' (irAEs)。这些反应可累及全身任何器官。

+

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+

|+ '''PD-1 抑制剂常见不良反应与受累器官'''

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|-

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! style="background:#e6e6e6; width: 45%;" | 临床表现

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|-

+

| '''皮肤'''<br>(最常见)

+

| 皮疹、瘙痒、白癜风 (黑色素瘤患者多见)

+

| style="text-align: left;" | * 局部使用激素软膏<br>* 严重者口服激素

+

|-

+

| '''消化道'''

+

| 腹泻、结肠炎 (可能危及生命)

+

| style="text-align: left;" | * 立即停药<br>* 全身使用皮质类固醇

+

|-

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| '''内分泌'''

+

| 甲状腺功能减退/亢进、1型糖尿病

+

| style="text-align: left;" | * 激素替代治疗 (如优甲乐、胰岛素)

+

|-

+

| '''肺部'''

+

| 免疫性肺炎 (气促、干咳、缺氧)

+

| style="text-align: left;" | * 需高度警惕，早期CT诊断<br>* 高剂量激素冲击

+

|-

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| '''肝脏'''

+

| 转氨酶升高、免疫性肝炎

+

| style="text-align: left;" | * 保肝治疗，必要时激素

+

|}

+

== 历史沿革 ==

+

* '''1992年：''' 日本京都大学的[[本庶佑]] (Tasuku Honjo) 教授团队首次发现 PD-1 基因，最初认为其仅与细胞凋亡有关。

+

* '''1999年：''' 证实 PD-1 的负向免疫调节功能（免疫刹车）。

+

* '''2006年：''' 在临床试验中首次尝试抗 PD-1 抗体治疗癌症。

+

* '''2014年：''' 纳武利尤单抗 (Opdivo) 和帕博利珠单抗 (Keytruda) 先后获 FDA 批准上市，开启肿瘤免疫治疗 2.0 时代。

+

* '''2018年：''' 本庶佑因发现 PD-1 及其在癌症治疗中的应用，与詹姆斯·艾利森 (James Allison) 共同获得[[诺贝尔生理学或医学奖]]<ref name="Nobel2018">The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2018.</ref>。

+

== 参见 ==

+

* [[免疫检查点]]

+

* [[CTLA-4]] (另一个著名的免疫刹车)

+

* [[肿瘤免疫治疗]]

+

* [[免疫耐受]]

+

== 参考文献 ==

+

<references />

+

<div style="border:1px solid #a2a9b1; background-color:#f8f9fa; padding:10px; margin-top:20px; font-size:90%;"><div style="text-align:center; font-weight:bold; background-color:#eaecf0; padding:5px; margin-bottom:5px;">[[肿瘤免疫治疗]] · 快速导航</div><div style="line-height:1.6em; text-align:center;">'''检查点抑制剂：''' [[程序性死亡受体-1|PD-1]] · [[PD-L1]] · [[CTLA-4]] · [[LAG-3]]<br>'''细胞疗法：''' [[CAR-T细胞疗法|CAR-T]] · [[TCR-T]] · [[DC-CIK]] · [[肿瘤浸润淋巴细胞|TILs]] · [[自然杀伤细胞|NK]]<br>'''药物与机制：''' [[帕博利珠单抗]] · [[纳武利尤单抗]] · [[免疫相关不良事件|irAEs]] · [[微卫星不稳定性|MSI-H]]</div></div>

+

[[Category:免疫学]]

+

[[Category:跨膜受体]]

+

[[Category:肿瘤治疗]]

+

[[Category:诺贝尔奖相关研究]]

PD-1 - 版本历史

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		+	'''程序性死亡受体-1'''（英文：'''Programmed cell death protein 1'''，简称 '''PD-1'''），也称为 '''CD279'''，是一种主要表达在 T 细胞表面的免疫抑制分子。作为免疫系统中的关键“刹车”装置（[[免疫检查点]]），PD-1 的正常生理功能是抑制 T 细胞的过度激活，从而防止[[自身免疫性疾病]]的发生并维持外周免疫耐受<ref name="Okazaki2013">Okazaki T, Chikuma S, Iwai Y, et al. A rheostat for immune responses: the unique properties of PD-1 and their advantages for clinical application. ''Nat Immunol''. 2013;14(12):1212-1218.</ref>。
		+
		+	然而，肿瘤细胞常利用这一机制，通过高表达 PD-1 的配体（[[PD-L1]]），向 T 细胞发送“休眠”信号，从而逃避免疫系统的杀伤。阻断 PD-1 通路的药物（PD-1 抑制剂）已成为现代[[肿瘤免疫治疗]]的基石。
		+
		+	== 分子结构与配体 ==
		+	PD-1 是免疫球蛋白超家族（Ig superfamily）的成员，是一种 I 型跨膜糖蛋白。
		+	* '''基因定位：''' 位于人类第 2 号染色体 (PDCD1)。
		+	* '''主要配体：'''
		+	** '''[[PD-L1]] (B7-H1, CD274)：''' 广泛表达于造血细胞、上皮细胞、内皮细胞及多种肿瘤细胞表面。
		+	** '''[[PD-L2]] (B7-DC, CD273)：''' 主要表达于树突状细胞 (DC) 和巨噬细胞上，亲和力比 PD-L1 更强。
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		+	== 作用机制 ==
		+
		+	PD-1 信号通路被称为免疫系统的“负调节器”，其核心机制如下：
		+
		+	# '''结合：''' 当 T 细胞表面的 PD-1 与肿瘤细胞或 APC 表面的 PD-L1/L2 结合时。
		+	# '''磷酸化：''' PD-1 胞内段的免疫受体酪氨酸抑制基团 (ITIM) 和转换基团 (ITSM) 发生磷酸化。
		+	# '''信号阻断：''' 磷酸化的尾部招募磷酸酶 '''SHP-2'''，SHP-2 去除 TCR 信号通路中关键分子的磷酸基团。
		+	# '''结果：''' T 细胞的增殖受阻、细胞因子（如 IFN-γ, IL-2）分泌减少，T 细胞进入“耗竭”状态 (Exhaustion)。
		+
		+	== 临床意义：PD-1 抑制剂 ==
		+	基于 PD-1 的免疫逃逸机制，科学家研发了抗 PD-1 单克隆抗体。这类药物不直接杀伤癌细胞，而是通过“解除刹车”，恢复患者自身 T 细胞识别和消灭肿瘤的能力。
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		+	=== 代表性药物对比 ===
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		+	== 副作用：免疫相关不良事件 (irAEs) ==
		+	由于 PD-1 抑制剂打破了全身的免疫耐受，激活的 T 细胞可能会攻击正常的身体组织，导致'''免疫相关不良事件''' (irAEs)。这些反应可累及全身任何器官。
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		+	== 历史沿革 ==
		+	* '''1992年：''' 日本京都大学的[[本庶佑]] (Tasuku Honjo) 教授团队首次发现 PD-1 基因，最初认为其仅与细胞凋亡有关。
		+	* '''1999年：''' 证实 PD-1 的负向免疫调节功能（免疫刹车）。
		+	* '''2006年：''' 在临床试验中首次尝试抗 PD-1 抗体治疗癌症。
		+	* '''2014年：''' 纳武利尤单抗 (Opdivo) 和帕博利珠单抗 (Keytruda) 先后获 FDA 批准上市，开启肿瘤免疫治疗 2.0 时代。
		+	* '''2018年：''' 本庶佑因发现 PD-1 及其在癌症治疗中的应用，与詹姆斯·艾利森 (James Allison) 共同获得[[诺贝尔生理学或医学奖]]<ref name="Nobel2018">The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2018.</ref>。
		+
		+	== 参见 ==
		+	* [[免疫检查点]]
		+	* [[CTLA-4]] (另一个著名的免疫刹车)
		+	* [[肿瘤免疫治疗]]
		+	* [[免疫耐受]]
		+
		+	== 参考文献 ==
		+	<references />
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		+	<div style="border:1px solid #a2a9b1; background-color:#f8f9fa; padding:10px; margin-top:20px; font-size:90%;"><div style="text-align:center; font-weight:bold; background-color:#eaecf0; padding:5px; margin-bottom:5px;">[[肿瘤免疫治疗]] · 快速导航</div><div style="line-height:1.6em; text-align:center;">'''检查点抑制剂：''' [[程序性死亡受体-1\|PD-1]] · [[PD-L1]] · [[CTLA-4]] · [[LAG-3]]<br>'''细胞疗法：''' [[CAR-T细胞疗法\|CAR-T]] · [[TCR-T]] · [[DC-CIK]] · [[肿瘤浸润淋巴细胞\|TILs]] · [[自然杀伤细胞\|NK]]<br>'''药物与机制：''' [[帕博利珠单抗]] · [[纳武利尤单抗]] · [[免疫相关不良事件\|irAEs]] · [[微卫星不稳定性\|MSI-H]]</div></div>
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		+	[[Category:免疫学]]
		+	[[Category:跨膜受体]]
		+	[[Category:肿瘤治疗]]
		+	[[Category:诺贝尔奖相关研究]]