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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>PC14586</strong>（现通用名为 <strong>Rezatapopt</strong>）是一款首创的（First-in-class）、高选择性的小分子 <strong>[[p53]]</strong> 蛋白反应激活剂。它专门针对 <em>TP53</em> 基因的一种特定错义突变——<strong>[[Y220C]]</strong>。在这种突变中，p53 蛋白表面的酪氨酸（Y）被半胱氨酸（C）取代，导致蛋白结构出现一个疏水性“口袋”并引发结构不稳定。PC14586 作为一种分子伴侣，能够精准结合在该口袋中，诱导突变蛋白重新折叠并恢复正常的野生型空间构象，从而重新开启 p53 介导的抑癌功能，包括细胞周期停滞和诱导凋亡。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[PC14586 / Rezatapopt]]</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">p53 Y220C 反应激活剂 · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">靶点：TP53 Y220C 突变蛋白</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">Entrez ID (TP53)</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">7157</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC ID (TP53)</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">11998</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">P04637</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类型</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">小分子分子伴侣</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发公司</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">PMV Pharmaceuticals</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">突变频率</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">约 1.8% 实体瘤</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：修复“坍塌”的肿瘤守门人</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
p53 是人体最重要的抑癌基因，但 Y220C 突变通过物理方式使其失活。PC14586 的药理逻辑如下：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>识别结构孔洞：</strong> Y220C 突变位于 p53 DNA 结合域（DBD）的 S7/S8 回路。酪氨酸被半胱氨酸替代后，该处形成了一个由于原子体积缩小而产生的微小空腔（Pocket）。PC14586 能够以极高的亲和力嵌入该腔体。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>构象热稳定化：</strong> 通过结合该位点，PC14586 像“楔子”一样支撑住不稳定的蛋白结构，防止其在体温条件下发生变性或降解。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>功能性复活：</strong> 稳定后的 p53 蛋白恢复了特异性结合 DNA 的能力，重新作为转录因子诱导下游靶基因（如 <strong>[[p21]]</strong>, <strong>[[BAX]]</strong>, <strong>[[PUMA]]</strong>）的表达。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>选择性优势：</strong> 与传统的直接抑制剂不同，PC14586 是一种“构象修正剂”，它不影响野生型 p53 蛋白，从而降低了潜在的非靶向毒性。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价矩阵：PYNNACLE 研究数据概览</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 22%;">临床实体</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变背景</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">客观缓解率 (ORR)</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #334155;">安全性表现</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[卵巢癌]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">TP53 Y220C</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">显示出显著的单药活性。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">耐受性良好。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[乳腺癌]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">TP53 Y220C</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">初步观察到肿瘤退缩。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">恶心、ALT/AST 升高。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[肺癌 / 其他实体瘤]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">TP53 Y220C</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">临床受益率 (CBR) 较高。</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">多数不良反应为 1-2 级。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：精准肿瘤学的新篇章</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
针对 p53 的成药性曾被认为是“不可逾越的山峰”，PC14586 的临床应用路径开辟了新范式：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生物标志物精准筛选：</strong> 患者必须通过 <strong>[[NGS]]</strong>（次世代定序）确认为 <em>TP53</em> Y220C 突变。这是使用 PC14586 的绝对前提。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>单药及联合探索：</strong> 目前除单药外，研究者正在探索 PC14586 联合 <strong>[[Keytruda]]</strong>（派姆单抗）的协同作用，旨在利用 p53 激活引起的免疫原性增强效应。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服获得性耐药：</strong> 相比广谱化疗，PC14586 能够减少正常细胞的 DNA 损伤，降低了诱发继发性肿瘤的风险。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>给药管理：</strong> 采用每日口服给药（QD），重点监控肝功能和胃肠道反应。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; list-style-type: none;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[分子伴侣]] (Chaperone)</strong>：辅助蛋白质维持或恢复功能构象的小分子。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[p53 Y220C]]</strong>：p53 最常见的结构性突变位点之一。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[MDM2 抑制剂]]</strong>：另一种靶向 p53 通路的药物，通过防止 p53 降解来起效。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[细胞凋亡]] (Apoptosis)</strong>：p53 复活后诱导的癌细胞程序性死亡。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Dumas J, et al. (2021).</strong> <em>PC14586: A first-in-class, selective, oral p53-Y220C reactivator.</em> <strong>[[AACR Annual Meeting]]</strong>. [Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该报告详尽展示了 PC14586 的结构设计基础及其在异种移植模型中的显著抗肿瘤效力。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Schram AM, et al. (2022).</strong> <em>Phase 1/2 study of the p53-Y220C reactivator PC14586 in patients with advanced solid tumors (PYNNACLE).</em> <strong>[[ASCO Annual Meeting]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：首次在人体中证实了药理性恢复突变型 p53 功能的可行性与安全性。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
PC14586：靶向 p53 复活治疗网 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">激活轴心</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[p53 Y220C Reactivation]] • [[DNA Binding]] • [[Transcription activation]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">代表药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PC14586]] (Rezatapopt) • [[PRIMA-1]] (Non-selective)</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">主要效应器</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[p21 (WAF1/CIP1)]] • [[BAX]] • [[MDM2]] • [[TIGAR]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床归宿</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Cell Cycle Arrest]] • [[Apoptosis]] • [[Senescence]] • [[Angiogenesis Inhibition]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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