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Oprozomib - 版本历史
2026-04-18T13:25:42Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[奥普佐米]]([[Oprozomib]])</strong>，研发代码为<strong>[[PR-047]]</strong>，是一种处于临床开发阶段的强效、口服生物利用度高的<strong>[[第二代蛋白酶体抑制剂]]</strong>。作为[[卡非佐米]]（Carfilzomib）的结构类似物，奥普佐米属于 <strong>[[三肽环氧酮]]</strong> 类化合物，能够特异性、不可逆地结合 20S 蛋白酶体。其设计的核心目标是保留卡非佐米对 $\beta5$ 亚基的高选择性与不可逆抑制作用，同时通过分子结构优化克服静脉给药的不便，为 <strong>[[多发性骨髓瘤]]</strong>（[[MM]]）和 <strong>[[华氏巨球蛋白血症]]</strong>（[[WM]]）患者提供更具便利性的“全口服”联合方案。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">奥普佐米 (Oprozomib)</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">PR-047 · 口服三肽环氧酮</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">结构：Carfilzomib 的口服结构优化类似物</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标：[[20S Proteasome]] ($\beta5$)</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">5689([[PSMB5]])</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]]ID</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">9542</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]]</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P28074</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">532.6 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (Oral)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键风险</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">胃肠道毒性 (GI) / 乏力</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研发厂家</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[Onyx]] / [[Amgen]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：不可逆抑制与口服生物利用度</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
奥普佐米的药理活性建立在对蛋白酶体功能的“精准打击”之上，其分子逻辑如下：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>环氧酮类不可逆结合：</strong> 与硼替佐米的硼酸根可逆结合不同，奥普佐米的环氧酮基团与蛋白酶体 $\beta5$ 亚基（糜蛋白酶样活性）的 N-末端苏氨酸形成共价键。这种不可逆性保证了即使在口服药代动力学波动下，也能维持持久的酶抑制效应。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>结构修饰与首过代谢：</strong> 通过对卡非佐米骨架进行末端修饰，奥普佐米增强了在胃肠道环境中的稳定性，并显著提高了肠道吸收率，使其能够跨越血流屏障进入体循环。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>诱导细胞凋亡：</strong> 抑制蛋白酶体导致细胞内大量错配蛋白质聚集，激活 <strong>[[内质网应激]]</strong>（ER Stress），在对蛋白合成极度依赖的浆细胞（骨髓瘤细胞）中特异性诱导凋亡。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究矩阵</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验名称</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">人群/方案</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键数据与安全性发现</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NCT01416428]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">RRMM (单药/联合方案)。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">显示出临床抗肿瘤活性，但<strong>3/4级胃肠道反应</strong>（呕吐、腹泻）限制了剂量的进一步提升。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NCT01163994]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期实体瘤及血液肿瘤。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">确定了口服耐受量，并观察到在 WM 患者中的初步有效性。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[OPZ001]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合来那度胺+地塞米松。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">探索“全口服三联方案”的 PFS 获益，试图对抗静脉给药的 Kd 方案。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：口服便利性与毒性管控</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
奥普佐米的应用探索主要集中在如何平衡“<strong>[[便捷给药]]</strong>”与“<strong>[[消化道耐受性]]</strong>”：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>口服替代趋势：</strong> 奥普佐米旨在填补静脉卡非佐米在维持治疗或偏远地区用药的空白。对于不耐受频繁往返医院的复发患者，口服三肽环氧酮是重要的开发方向。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>精细化胃肠道管理：</strong> 临床研究中观察到较高的 GI 毒性。目前的策略包括采用 <strong>[[分级剂量递增]]</strong> 方案以及常规联合使用强效止吐药。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合用药优化：</strong> 将奥普佐米与 <strong>[[IMiDs]]</strong> 或 <strong>[[CD38单抗]]</strong> 结合，通过不同给药频次的组合，寻求在 RRMM 中的最优有效剂量。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[卡非佐米]] (Carfilzomib)：</strong> 奥普佐米的静脉版本，目前 RRMM 的标准治疗药物。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[伊沙佐米]] (Ixazomib)：</strong> 全球首个获批的口服蛋白酶体抑制剂，但属于可逆的硼酸类。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[三肽环氧酮]]：</strong> 一种化学骨架，以其对蛋白酶体的高选择性和不可逆结合著称。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[$\beta5$ 亚基]]：</strong> 20S 蛋白酶体的主催化位点，决定了药物的抗肿瘤强度。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Infante JR, et al. (2016).</strong> <em>A phase 1b/2 study of oprozomib in patients with advanced solid tumors and hematologic malignancies.</em> <strong>[[Investigational New Drugs]]</strong>.[Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究确定了奥普佐米的口服药代动力学，并指出了其在剂量限制性毒性（主要是 GI 反应）方面的挑战。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Zhou HJ, et al. (2009).</strong> <em>Design and synthesis of PR-047, an orally bioavailable, irreversible proteasome inhibitor.</em> <strong>[[Journal of Medicinal Chemistry]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：本文详细介绍了奥普佐米的分子设计思路，展示了如何通过结构改造使环氧酮类药物具备口服活性。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
奥普佐米 (Oprozomib) 诊疗生态 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PSMB5]] ($\beta5$)•[[NF-κB Pathway]]•[[Endoplasmic Reticulum Stress]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床对比</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[卡非佐米]] (静脉 vs 口服)•[[伊沙佐米]] (不可逆 vs 可逆)</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Amgen]]•[[Proteolix]]•[[FDA]]•[[Hematology Oncology Matrix]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研发前沿</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[新配方减低GI毒性]]•[[联合泊马度胺方案]]•[[华氏巨球蛋白血症应用]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.138.92