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Omomyc - 版本历史
2026-04-18T18:22:07Z
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>Omomyc</strong> 是一种由人工设计的、具有<strong>显性负性</strong>（Dominant-Negative）功能的 <strong>Myc</strong> 抑制性微蛋白（Mini-protein）。它基于 Myc 的 bHLH-LZ 结构域设计，但引入了 4 个关键的氨基酸点突变。这些突变改变了其二聚化特性，使其能够与内源性的 Myc 和 <strong>[[Max]]</strong> 形成极其稳定的异二聚体，但这些复合物无法正确结合 DNA E-box 序列。Omomyc 最初作为一个基因工程工具在转基因小鼠模型中证明了“抑制 Myc 可以治愈癌症且副作用可逆”，推翻了 Myc 靶向治疗的安全性顾虑。目前，其改进版多肽药物 <strong>OMO-103</strong> 已进入临床试验，成为首个直接靶向 Myc 的广谱抗癌蛋白药物。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Omomyc</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Dominant-Negative Myc Inhibitor (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
[Image:Omomyc_mechanism_sequestering_Myc_Max]<br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">机制：形成无功能二聚体，阻断 DNA 结合</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">药物概览</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">药物类别</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">微蛋白 / 多肽 (Mini-protein)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发代号</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">OMO-103</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">发明人</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">Laura Soucek (Peptomyc)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[Myc]], [[Max]]</td><br />
</tr><br />
<br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">分子工程</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">基础骨架</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">c-Myc bHLH-LZ 结构域 (90 aa)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键突变</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">4个氨基酸突变 (E→T, E→I, R→Q, R→N)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">穿透性</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">自穿透 (无需TAT标签)</td><br />
</tr><br />
<br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">临床状态</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">适应症</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">泛癌种 (实体瘤)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">阶段</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">Phase I (已完成，安全)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569;">给药方式</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">静脉注射 (IV)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子设计：改变二聚化规则</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
Myc 发挥功能必须与 Max 形成异二聚体。Omomyc 的设计巧妙地利用了这一特性，通过在亮氨酸拉链（LZ）区域引入 <strong>4 个特定的点突变</strong>，从根本上改变了二聚化的热力学偏好：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>超级磁铁效应：</strong> <br />
<br>Omomyc 既能结合 Myc 也能结合 Max，且亲和力极高。<br />
<br>• <strong>Omomyc/Myc 异二聚体：</strong> 这种结合阻止了 Myc 与内源性 Max 结合。由于 Omomyc 干扰了 DNA 结合面，该复合物无法激活转录。<br />
<br>• <strong>Omomyc/Max 异二聚体：</strong> 这种结合耗尽了细胞内可用的 Max 库，进一步让 Myc 变成“光杆司令”。<br />
<br>• <strong>Omomyc/Omomyc 同二聚体：</strong> 能够微弱结合 E-box，占据位点但不激活转录，起到竞争性抑制作用。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>网络级抑制：</strong> <br />
<br>Omomyc 不仅仅是阻断一个分子，而是瘫痪了整个 Myc 转录网络（Transcriptional Network），导致下游促生长和代谢基因（如核糖体蛋白、糖酵解酶）的表达迅速关闭。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">历史突破：打破“不可成药”神话</h2><br />
<br />
<div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">安全性的里程碑验证</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
几十年来，科学界普遍认为 Myc 是“必需基因”，全身抑制 Myc 会导致严重的、致死性的正常组织毒性（如肠道、皮肤、骨髓衰竭）。<br />
<br><strong>Laura Soucek</strong> 团队利用 Omomyc 转基因小鼠（Omomyc switchable mice）进行的研究彻底颠覆了这一观点。实验显示，全身性表达 Omomyc 虽然会导致正常增殖组织（皮肤、肠道）出现<strong>可逆的增殖停滞</strong>（Hypoplasia）和轻度萎缩，但小鼠依然健康存活，且一旦停止给药，组织完全恢复。<br />
<br>相反，<strong>肿瘤细胞对 Myc 抑制表现出极度的敏感性</strong>（Oncogene Addiction），发生不可逆的崩溃和死亡。这就确立了 Myc 抑制剂具有极佳的<strong>治疗窗口</strong>（Therapeutic Window）。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">从基因到药物：OMO-103 的诞生</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
将 Omomyc 从基因工具转化为药物面临巨大挑战：如何将一个 90 个氨基酸的蛋白送入细胞核？<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>自穿透能力 (Intrinsic CPP)：</strong> <br />
<br>研究意外发现，Omomyc 蛋白本身就具有类似<strong>细胞穿透肽</strong>（CPP）的特性。它能通过干扰细胞膜并利用内吞途径进入细胞，并迅速定位到细胞核。这一发现使得直接使用纯化的 Omomyc 蛋白（即 OMO-103）作为静脉注射药物成为可能，无需复杂的载体。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>临床试验：</strong> <br />
<br>OMO-103 已经在 I 期临床试验中显示出良好的安全性，并在胰腺癌、结直肠癌等难治性实体瘤患者中观察到了疾病稳定甚至缩小的迹象。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Soucek L, et al. (1998).</strong> <em>Design and properties of a Myc derivative that efficiently homodimerizes.</em> <strong>[[Oncogene]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：Omomyc 的诞生之作，详细描述了通过改变 4 个氨基酸来设计这一显性负性蛋白的分子基础。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Soucek L, et al. (2008).</strong> <em>Modelling Myc inhibition as a cancer therapy.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：具有里程碑意义的研究。利用 Omomyc 转基因小鼠证明了全身性 Myc 抑制具有极好的抗癌效果且副作用可控，打破了“不可成药”的魔咒。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Garralda E, et al. (2024).</strong> <em>A Phase I dose-escalation study of the MYC inhibitor OMO-103 in patients with advanced solid tumors.</em> <strong>[[Nature Medicine]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：最新的临床数据，也是首个直接靶向 Myc 的药物在人体中的试验结果，证实了 OMO-103 的安全性及药代动力学特征。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
Omomyc · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">核心靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Myc]] (c-Myc, N-Myc, L-Myc) • [[Max]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">分子机制</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[显性负性]] • [[二聚化]] • [[E-box]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">相关技术</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[细胞穿透肽]] (CPP) • [[微蛋白药物]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">研发机构</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Peptomyc]] • [[VHIO]] (Vall d'Hebron)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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