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NUV-655 - 版本历史
2026-04-18T20:23:52Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>NUV-655</strong>（现正式通称为 <strong>NVL-655</strong>）是一种处于临床开发阶段的、具有高脑渗透性的第四代<strong>[[间变性淋巴瘤激酶]]</strong>（ALK）和 <strong>[[ROS1]]</strong> 酪氨酸激酶抑制剂（<strong>[[TKI]]</strong>）。该分子专门针对第三代 ALK 抑制剂（如<strong>[[劳拉替尼]]</strong>）耐药后出现的复杂突变进行设计，特别是顽固的 <strong>[[G1202R]]</strong> 溶剂前沿突变及其复合突变。NUV-655 采用独特的<strong>[[大环结构]]</strong>设计，旨在实现极高的激酶选择性，有效规避对 <strong>[[TRK]]</strong> 家族的抑制，从而在强力抗肿瘤的同时显著减少中枢神经系统相关副反应，为<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（NSCLC）患者提供更精准的耐药后治疗选择。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">NVL-655 (NUV-655)</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">4th Gen ALK/ROS1 Inhibitor · 点击展开详情</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 12px;">Kinase Domain Binding Map</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">第四代 TKI 药物</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">主要靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>ALK (G1202R), ROS1</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 登记号</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">2750346-64-8</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">C27H29F4N7O2</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">559.56 Da</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发公司</th><br />
<td style="padding: 10px 12px;">Nuvalent, Inc.</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">药理机制：深度抑制与高度选择</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
NUV-655 的设计理念旨在解决前几代抑制剂在效力、耐药覆盖及安全性之间的博弈：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>攻克溶剂前沿突变：</strong> 针对 <strong>[[G1202R]]</strong> 等突变导致的激酶区构象改变，NUV-655 利用紧凑的大环结构实现更佳的拟合，即使在存在严重位阻的情况下也能稳定结合。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>规避 TRK 家族抑制：</strong> 相比于劳拉替尼对 <strong>[[TRK 激酶]]</strong> 的脱靶抑制（导致头晕、平衡失调），NUV-655 展现出极高的靶点选择性，旨在通过“TRK-sparing”策略提升长期用药的耐受性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血脑屏障穿透力：</strong> 优化的理化性质确保其具有极佳的 <strong>[[入脑活性]]</strong>，能够有效抑制 ALK 阳性 NSCLC 患者常见的 <strong>[[脑转移]]</strong> 病灶。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价：ARROS-1 试验数据简表</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">受试人群</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">临床获益证据</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">应用评价</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">劳拉替尼耐药患者</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多线治疗后仍观察到显著的 <strong>[[客观缓解率]]</strong> (ORR)。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">目前唯一展现出对三代耐药有效力的候选药。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">伴脑转移患者</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">显示出强大的颅内缓解能力。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">有望成为控制 CNS 进展的一线补充。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">初治或二代耐药</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在较低剂量下即可观察到深度缓解。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">展现出前移至一线或二线治疗的潜力。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：耐药后的精准路径</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子耐药监测：</strong> 在 <strong>[[阿来替尼]]</strong> 或劳拉替尼耐药后，应通过 <strong>[[液体活检]]</strong> (ctDNA) 确认是否存在 G1202R 或复合突变。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性管理优势：</strong> 临床数据显示其极少引发 TRK 相关的神经毒性，这使得 NUV-655 在长期维持治疗中具有更好的生活质量（QoL）优势。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>序贯治疗：</strong> 在多模式治疗方案中，NUV-655 常被置于 ALK-TKI 治疗路径的末端，作为清除多重耐药克隆的“守门员”。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[ALK 复合突变]]</strong>：多种点突变同时存在，是目前 ALK 治疗中最难攻克的耐药形式。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[劳拉替尼]]</strong>：第三代 ALK 抑制剂，其耐药后常产生 G1202R 突变。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[血脑屏障]]</strong>：药物在 CNS 中发挥作用的主要物理障碍。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[ROS1 融合]]</strong>：NUV-655 同样具有高活性的次要靶标，扩展了其适应症。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Lin JJ, et al. (2023/2024).</strong> <em>NVL-655 in ALK-positive NSCLC and other solid tumors: Results from the ARROS-1 phase 1/2 study.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong> / ESMO Presentations.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：该项具有里程碑意义的临床研究展示了 NVL-655 在多线耐药患者中的强效客观缓解，确立了第四代 TKI 的领先地位。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Pelish HE, et al. (2021).</strong> <em>Discovery of NVL-655, a Brain-Penetrant, ALK-Selective Inhibitor Designed to Overcome Resistance Mutations and Avoid TRK Inhibition.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong> / AACR.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：分子建模研究。详细阐述了 NVL-655 如何通过构型优化平衡对 ALK 突变体的高效抑制与对 TRK 的高度选择性。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
NUV-655 (NVL-655) · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">药效分类</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[第四代 ALK 抑制剂]] • [[ROS1 抑制剂]] • [[大环 TKI]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">关键突变</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[G1202R]] • [[L1196M]] • [[I1171N]] • [[G1269A]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">研发相关</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[Nuvalent]] • [[ARROS-1 研究]] • [[中枢神经系统缓解]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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