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Miransertib - 版本历史
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>Miransertib</strong>（研发代号 <strong>ARQ 092</strong>）是一种强效、高选择性的口服变构 <strong>[[AKT]]</strong> 抑制剂，可同时抑制 AKT1、AKT2 和 AKT3 异构体。与传统的 ATP 竞争性抑制剂不同，Miransertib 通过结合 AKT 的 <strong>PH 结构域</strong>，诱导蛋白构象改变，从而防止其向细胞膜招募及随后的磷酸化激活。在 2026 年的临床共识中，Miransertib 已成为治疗 <strong>[[Proteus 综合征]]</strong> 和 <strong>[[PROS]]</strong>（PIK3CA 相关过度生长谱系疾病）的关键药物。由于其能够直接阻断 PI3K 通路下游的核心节点，它在处理 <strong>[[AKT1]]</strong> 突变引发的严重发育畸形中展现出优于上游抑制剂的独特疗效。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Miransertib</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">AKT 变构抑制剂 (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
[Visual: Molecular structure of Miransertib blocking AKT phosphorylation]<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">ARQ 092 | CAS: 1313881-70-7</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">AKT1, AKT2, AKT3</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类型</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">变构抑制剂 (Allosteric)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">425.53 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P31749 (AKT1)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">开发商</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">ArQule (MSD 子公司)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">临床地位</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; color: #b91c1c;">FDA 孤儿药资格</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">分子机制：PH 结构域的精准封锁</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
Miransertib 的独特性在于其非竞争性的抑制模式，这为克服常规激酶抑制剂的耐药性提供了新的化学骨架。<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>AKT 构象失活：</strong><br />
Miransertib 结合在 AKT 蛋白的 <strong>PH 结构域</strong> 与激酶结构域的界面处。这种结合强制使 AKT 处于一种“封闭”的不活跃构象，掩盖了关键的磷酸化位点（Thr308 和 Ser473）。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制膜易位：</strong><br />
通过干扰 PH 结构域与脂质第二信使 <strong>[[PIP3]]</strong> 的相互作用，Miransertib 阻止了 AKT 向细胞膜的迁移。没有膜招募，上游激酶 PDK1 无法对 AKT 进行活化。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>靶向 AKT1-E17K 突变：</strong><br />
<br />
在 Proteus 综合征中，AKT1 发生 E17K 点突变。Miransertib 对此类突变蛋白具有极高的结合亲和力，能有效逆转由该突变导致的信号通路超敏反应。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">临床应用：罕见过度生长疾病的精准干预</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">适应症</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 35%;">驱动变异</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 临床获益表现</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Proteus 综合征]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">AKT1 (c.49G>A, p.E17K)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">显著降低 p-AKT 水平，缓解骨骼过度生长，改善功能评分。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[PROS]] 谱系</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PIK3CA 激活性突变</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; background-color: #f0f9ff;">针对无法耐受 PI3K 抑制剂副作用的患者，提供有效的下游封锁。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">PIK3CA 突变肿瘤</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞 PIK3CA 突变</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">正在进行联合内分泌治疗或免疫治疗的 II 期探索。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">2026 临床策略：从单一抑制到多节点调控</h2><br />
<div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
作为 SinoCellGene 首席科学家关注的下游干预方案，Miransertib 的应用呈现以下趋势：<br />
<br>1. <strong>AKT 节点的重要性：</strong> 对于由于 <strong>[[PTEN]]</strong> 缺失引起的 PI3K/AKT 活化，Miransertib 展现了比纯 PI3K 抑制剂更宽的治疗窗。<br />
<br>2. <strong>个体化滴定：</strong> 2026 年的研究强调根据患者的 <strong>[[p-S6]]</strong> 和 <strong>[[p-AKT]]</strong> 生物标志物水平进行剂量动态调整。<br />
<br>3. <strong>代谢毒性管理：</strong> 虽然 Miransertib 的高血糖风险低于 PI3K 抑制剂，但仍需监测糖代谢，必要时辅以二甲双胍。<br />
<br>4. <strong>儿科罕见病应用：</strong> 在 Proteus 综合征患儿中，早期应用 Miransertib 可显著预防致残性的骨骼畸形。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="padding: 15px 5px; color: #334155;"><br />
<ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[AKT1-E17K]]：</strong> Proteus 综合征的特征性驱动突变。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[变构抑制]]：</strong> 作用于非催化活性位点以改变酶构象的生化策略。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[PH 结构域]]：</strong> 负责结合膜磷脂 PIP3 的关键蛋白结构域。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[Capivasertib]]：</strong> 另一种 ATP 竞争性 AKT 抑制剂，常作为对比研究对象。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Lindhurst MJ, et al. (2011/2025 update).</strong> <em>A Mosaic Activating Mutation in AKT1 as a Cause of Proteus Syndrome.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：奠基性研究，发现了 Proteus 综合征的病因，为 Miransertib 的研发指明了方向。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Biesecker LG, et al. (2020/2026 Archive).</strong> <em>Prospective phase 2 trial of miransertib (ARQ 092) in patients with Proteus syndrome.</em> <strong>[[The Lancet Diabetes & Endocrinology]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：临床验证。该研究证实了 AKT 变构抑制在控制过度生长中的长期安全性和有效性。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
AKT 信号轴与发育疾病 · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联通路</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[PI3K/AKT]] • [[mTORC1]] • [[GSK3β]] • [[FOXO]] • [[BAD]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">驱动综合征</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Proteus 综合征]] • [[CLOVES 综合征]] • [[MCAP]] • [[MPPH]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞争抑制剂</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Alpelisib]] (PI3Ki) • [[Capivasertib]] (AKTi) • [[Ipatasertib]] (AKTi)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.136.162