Cola：以“'''Menkes病'''(Menkes’disease，MD)，又称卷发综合征，是一种罕见的先天性铜代谢异常疾病，其遗传方式为X连锁隐性遗传。典...”为内容创建页面

2015-01-22T05:45:56Z

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'''Menkes病'''(Menkes’disease，MD)，又称卷发综合征，是一种罕见的先天性铜代谢异常疾病，其遗传方式为[[X连锁隐性遗传]]。典型Menkes病患儿出生时可正常，多在2-4个月开始出现严重的[[神经系统]]退化表现，且通常在3岁之前[[死亡]]。Menkes病于1962年由Menkes等首先报道<ref name="Menkes病3">程晓悦等.Menkes病的MR影像表现.中华放射学杂志[J]，2013，47（7）：599-602</ref>。

== 发病率 ==

国外报道Menkes病的[[发病率]]约为1/5000-1/250000活产婴儿，日本学者在1993年到2003年对Menkes病的发病率研究显示其发病率为1/2800000活产婴儿，男婴的发病率为4.9/10000000<ref name="Menkes病1">邓艳华.Menkes病的研究进展.分子诊断与治疗杂志[J]，2010，6（6）：424-427</ref>。

== 发病机制 ==

[[ATP7A]][[基因突变]]是Menkes病的主要致病原因。

ATP7A基因位于 Xq13.3，包含23个[[外显子]]，编码1500个[[氨基酸]]的ATP7A[[蛋白]]，该蛋白是一种膜功能蛋白，是[[铜离子]]进行跨膜转运的离子泵，主要表达在[[胎盘]]、[[胃肠道]]和[[血脑屏障]]，同时在[[视网膜]]色素[[上皮细胞]]和感觉神经性视网膜也有表达。

ATP7A基因突变导致Menkes病的确切机制尚未阐明，多数学者认为由于ATP7A基因突变导致的[[铜]]转运功能障碍和异常蛋白转运均可导致Menkes病。ATP7A基因突变导致ATP7A表达减少或功能降低甚至丧失，阻断了[[胃肠道]]粘膜细胞对铜的转运，从而使[[血浆]]和[[脑]]中铜含量降低以及铜在某些组织中反常蓄积（[[十二指肠]]、[[肾]]、[[脾]]、[[胰]]、[[骨骼肌]]、[[胎盘]]），导致了特异性的铜依赖[[酶]]，如[[多巴胺-β-羟化酶]]、[[赖氨酸氧化酶]]、[[酪氨酸酶]]、[[细胞色素C氧化酶]]、[[肽基甘氨酸-α-酰胺单氧化酶]]、[[超氧化物歧化酶]]及[[抗坏血酸氧化酶]]等活性降低甚至丧失，进而出现了一系列Menkes病的临床表现。近来研究认为ATP7A基因突变的产物蛋白存在截短和延长两种形式，其中截短形式的ATP7A存在于[[内质网]]，这部分ATP7A活性可能是导致轻型Menkes病和[[枕骨角综合征]]（occipital horn syndrome，OHS）的原因<ref name="Menkes病1"/>。

== 遗传方式 ==

Menkes病为X连锁隐性遗传病，男性发病，女性为[[携带者]]，1／3病例被确定为[[基因突变]]<ref name="Menkes病2">张培元，张玉琴.Menkes病研究进展.医学综述[J]，2009，16（15）：2461-2463</ref>。

== 临床表现 ==

根据临床症状轻重不同本病可分为三型:(1) 经典型Menkes病;(2)轻型Menkes病;(3)极轻型Menkes病，又称[[枕角综合征]]( occipital horn syndrome)。其中经典型于婴儿期发病，3岁以内即死亡，少部分可生存至20岁以上<ref>张婧等.Menkes病一家系三例头颅 MRI 表现及文献复习.临床放射学杂志[J]，2014，33（4）：634-637</ref>。

=== 经典型 ===
一般于[[婴儿期]]（多在 2-3 个月）起病 , 患儿在出生后几周内发育正常，2-3 个月时出现生长发育如抬头、坐、站等的消失或发育停滞、[[肌张力降低|肌张力低]]、[[智力低下]]及[[癫痫]]发作等。

Menkes病的癫痫发作可分为三期：

①早期（平均年龄3个月），表现为局灶性阵挛发作；

②中期（平均年龄10个月），表现为顽固的婴儿[[痉挛]]；

③晚期（平均年龄25个月），表现为多灶性[[癫痫]]、[[强直性痉挛]]和[[肌阵挛]]。此外还可有[[漏斗胸|漏斗状胸]]、[[脐疝]]或[[腹股沟疝]]、颈项背部及躯干[[皮肤松垂]]、[[膀胱憩室炎]]、[[血管迂曲]]、[[动脉瘤]]、[[骨骼畸形]]等。约 1/3 患儿有[[早产]]史、低出生体重及巨大头颅血肿史，新生儿期可有不稳定[[体温]]、[[低血糖]]等症状。

=== 轻型 ===

多在青少年期发病，也有成年早期发病者。 [[神经系统]]表现较轻，可见[[共济失调]]与不自主[[震颤]]。 [[癫痫]]一般出现的时间较晚。智力正常或轻度的[[智力低下]]（IQ 在50-70）。可有自主神经功能失调的症状。Menkes病患者体征表现多样，主要包括以下几方面：

①典型的毛发改变，表现为发短、稀疏、粗糙与扭曲，以两侧的颞部及枕后部为著，常伴有色素脱失可呈白色、银色或灰色；

②异常面容表现为[[下腭]]宽厚、[[颊]]部下沉、双耳大、鼻扁平、[[高腭弓]]及牙萌出延迟等；

③可有皮肤白皙和松垂、胸部畸形、脐和/或[[腹股沟]]肿物脱出、关节运动过度等表现；

④其它还可见到[[注意力不集中]]、[[眼睑下垂]]、[[瞳孔]]对光反应差，肌张力低等。

=== 枕骨角综合征 ===

枕骨角综合征是ATP7A基因突变导致的另一临床表型，又称为X连锁遗传性皮肤松垂（X-linked cutis laxa）。多在青少年早期发病，以[[斜方肌]]、[[胸锁乳突肌]]和枕骨角连接处的楔形钙化结节为特征，临床上可触及或可通过颅骨X线照片观察到。临床上以[[结缔组织]]异常和[[骨骼]]改变为主，如明显的[[皮肤松垂]]、关节过度伸展、[[膀胱憩室炎]]、[[脐疝]]或[[腹股沟疝]]、[[血管迂曲]]，多发骨骼异常如[[沃姆氏骨]]、[[骨质疏松]]、[[骨膜增生]]等。智力正常或轻微低下，神经系统仅表现为家族性自主神经功能异常（[[慢性腹泻]]、[[体位性低血压]]）和轻微的认知功能缺陷<ref name="Menkes病1"/>。

== 诊断 ==

当Menkes病表现为双侧大量硬膜下积液时需要与[[儿童震荡综合征]](shaken baby syndrome)相鉴别，两者都可以表现为生长受限、[[癫痫]]合并[[硬膜下积血]]和[[骨]]的改变，仔细的临床检查包括[[头发]]、[[皮肤]]的检查有助于正确诊断。当Menkes病表现为广泛性脑白质病变时则需与其他脑白质疾病鉴别，如[[疱疹脑炎]]、[[Leigh 综合征|Leigh综合征]]、[[肾上腺脑白质发育不良]]等，结合详尽的病史、毛发的异常、实验室检查血清铜及铜蓝蛋白减低、MRI及MRA检查<ref name="Menkes病3"/>。

临床诊断试验常有特征性结果，血清铜<11μmol／L，铜蓝蛋白<200 mg／L。但正常健康新生儿血铜及铜蓝蛋白浓度很低，通常的生物化学标志——低血清铜及血浆铜蓝蛋白浓度常不可靠。培养成[[纤维细胞]]铜排出是金标准，但需在进行化验前将皮肤活检组织细胞繁殖至少12周。目前[[新生儿]]和[[胎儿]]中血浆儿[[茶酚胺]]浓度异常及[[胎盘]]铜浓度(在MD增加)被认为是快速和可靠的MD在新生儿期早期生物化学诊断标的标志物。随着ATP7A基因突变位点的研究，已经可以通过PCR扩增[[基因测序]]的方法快速诊断MD，为症状前诊断及遗传咨询开辟了可靠的途径<ref name="Menkes病2"/>。

== 治疗 ==
MD的治疗方案应考虑到以下几点：必须越过肠道铜吸收阻滞；患者必须得到早期[[诊断]]和[[治疗]]；循环中的[[铜]]必须能进入大脑；铜在细胞内必须可被以铜作为辅助因子的[[酶]]所利用。注射铜治疗能克服胃肠道吸收障碍问题，满足了第一要求。症状前诊断已取得进展。组胺酸铜皮下注射越早开始治疗效果越好，可以早至胎儿期。通过注射每13获得正常浓度的血铜，部分功能性分子的铜结合部位可被饱和，部分铜的转运可进行<ref name="Menkes病2"/>。

== 预后 ==
典型患者多在3岁以内死亡，少部分可生存至20岁。由于正常的铜转运机制完全被阻滞，铜替代治疗不能缓解已有的神经系统症状，但铜转运ATP酶可能残留部分活性的患者，疗效好于预期<ref name="Menkes病2"/>。

== 参考资料 ==

{{Reflist}}

[[分类:疾病]][[分类:罕见疾病]][[分类:遗传性疾病]][[分类:X-连锁隐性遗传]]

Menkes病 - 版本历史

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