112.247.109.102：以“Machado-Joseph病(Machado-Joseph’s disease，MJD)是以初发两位患者的姓(Antone Joseph及Machado)命名的，同时又因本病集中于Azores群岛，...”为内容创建页面

2014-01-27T05:16:25Z

以“Machado-Joseph病(Machado-Joseph’s disease，MJD)是以初发两位患者的姓(Antone Joseph及Machado)命名的，同时又因本病集中于Azores群岛，...”为内容创建页面

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[[Machado-Joseph病]](Machado-Joseph’s disease，MJD)是以初发两位患者的姓(Antone Joseph及Machado)命名的，同时又因本病集中于Azores群岛，故又称Azorean病。为[[常染色体]]显性遗传性[[神经系统]][[退化]][[疾病]]。

Machado-Joseph病属遗传性[[脊髓]]小脑性[[共济失调]]中的一种类型(Ⅲ型，SCA3)，以[[小脑性共济失调]]、[[锥体束]]征、[[肌张力异常]]及[[强直]]等[[锥体外系]][[综合征]]、四肢[[肌萎缩]]和[[感觉障碍]]、[[眼外肌]][[瘫痪]]和[[眼球震颤]]等为特征;为常染色体显性遗传。

本病由Nakano(1972)首先报道，以往认为本病是葡萄牙血缘的[[遗传性疾病]]，近几年在黑种及黄种人家族中也发现有此病存在。
==Machado-Joseph病的病因==
(一)发病原因

已有的研究结果显示，[[Machado-Joseph病]][[基因]](MJDl)定位于[[染色体]]14q32.1区，该基因第3[[外显子]]靠近3端的一段是不稳定CAG[[重复序列]](C：[[胞嘧啶]];A：[[腺嘌呤]];G：[[鸟嘌呤]])，编码MJDl[[基因产物]]ataxin-3，即多聚谷[[氨酰]]胺链，ataxin-3的正常功能尚不清楚，其发生扩展[[突变]]导致Machado-Joseph病，其CAG拷贝数是60～84(正常CAG拷贝数是14～47)，其编码的多聚谷氨酰胺链可能是本病发病的[[蛋白质]]基础，对[[神经系统]]有毒性作用。

(二)发病机制

有研究表明突变的ataxin-3可整合进入培养的[[细胞]]及MJD患者脑受损区域，致使[[神经元]]形成神经元核内包涵体(neuronal intranuclear inclusions，Nlls)，并可引起受染[[细胞死亡]]。

MJD是CAG重复序列引起的至少8种[[神经]][[变性]][[疾病]](Huntington病、SCA1等)之一，CAG重复数与[[病理]]改变严重性成正相关，这是Machado-Joseph病的重要特点，但NII形成与[[神经元变性]]之间的关系尚不清楚。

Wang等的研究发现ataxin-3与两个人类[[酵母]][[DNA修复]][[蛋白]]的同系物RAD23、HHR23A及HR23B有相互作用，且ataxin-3与HHR23蛋白N-端的[[泛素]]样区域相互作用，后者对[[核苷酸]]切除修复极其重要，另外，HHR23A通过与ataxin-3相互作用补充进入由突变的ataxin-3形成的核内包涵体。结果提示这种交互反应与ataxin-3的正常功能有关，MJD中可能存在HHR23功能异常蛋白。

Isica等和Yasuhiro等比较了Machado-Joseph病患者6～12种组织的CAG重复序列发现不同组织的CAG重复数目存在差别，即Machado-Joseph病患者存在[[体细胞]]镶嵌现象(somatic mosaicism，[[SM]])，但未发现病变的选择性与SM有关。1998年Cancel等的报道则认为Machado-Joseph病患者也有可能不存在SM。 Lima等认为高度重复的CAG[[单倍型]]与起病年龄早有关。

Van Alfen等报告了一荷兰家族2代4人发病，其CAG重复序列数目为53～54，除最年轻的一例外均表现为伴[[肌纤维]]不自主收缩的[[不安腿综合征]]和[[感觉运动]]性[[轴突]]性[[多神经病]]。作者认为其CAG重复数目与发病机制有关，且与其不安腿综合征及[[周围神经损害]]有关。

周永兴分析了来自4个家系的15例患者和18名健康人的基因[[编码区]]3端的CAG(cytosine adenine guanine)重复序列，发现所有15例患者均存在CAG重复扩展，其重复数目为72～86，与正常人(14～40)相比差异有显著意义。另外，发现发病年龄与CAG重复数目呈明显的[[负相关]]。临床[[症状]]与CAG重复数目无明显相关性。进一步分析家系各代CAG重复数目时，发现CAG重复数目存在代间不稳定性，这种不稳定性是临床遗传早现现象的[[分子]]遗传基础。邵自强等研究和比较4例中国人Machado-Joseph病患者体内30多种组织的CAG重复数目，结果提示Machado-Joseph病患者各种组织的CAG重复扩展无差别，但CAG重复序列和其编码的多聚谷氨酰胺链在病变神经元和其他正常组织细胞中所起的作用不同;组织细胞对CAG重复序列和其表达产物多聚谷氨酰胺链致病作用的[[易患性]]可能在Machado-Joseph病病变中起重要作用。

病理改变：病理上中枢及[[周围神经]]均有广泛损害，高度选择性侵犯[[黑质]]和[[苍白球]]内侧、[[脑干]]和[[脊髓]]的[[运动神经元]]和[[小脑]][[齿状核]]。表现为黑质、齿状核、[[脑桥]]、脑干[[脑神经核]]、Clerke柱及[[前角]]细胞的变性，轻度胶质细胞[[增生]]，少数可影响[[大脑皮质]]、[[丘脑]]、网状结构、[[下橄榄核]]及[[自主神经]]中枢等。

病理的另一个特点是受累部位神经元有核内包涵体。尽管核内包涵体的[[细胞毒性]]还有争议，但神经元核内包涵体已成为CAG重复序列疾病的[[神经病]]理特点，涉及神经系统多种部位，这种弥漫性核病理标志可出现在MJD、Huntington病、脊髓及球部[[肌肉萎缩]]等，提示这种核病理可能是一种特征性改变，在CAG重复序列疾病中的许多神经元的核功能上发挥某种影响。

Yamada等用[[免疫]]组化方法证明，多聚谷氨酰胺扩展延伸及大量累积为[[神经细胞]]核内包涵体，这些[[细胞核]]异常累及中枢和[[周围神经系统]]广泛区域的许多神经元，包括以前常规病理认为不受累及的大脑皮质、丘脑及自主神经中枢等区域，这些通过多聚谷氨酰胺免疫组化方法证明的新的受累部位可能与最近临床和神经[[放射学]]提出的[[皮质]]功能紊乱和自主神经功能异常有关。

Fujigasaki等研究证明在两种不同的情况下，ataxin-3补充进入核内，参与核内包涵体形成的过程。在正常脑中，原始型ataxin-3存在于泛素阳性核内包涵体——Marines co体中，提示ataxin-3补充进入核内包涵体，甚至进入缺乏病理扩展的多聚谷氨酰胺链的神经细胞核内。在MJD脑中，用抗ataxin-3[[抗体]]、抗泛素抗体及[[单克隆抗体]]IC2等免疫组化分析识别扩展的多聚谷氨酰胺链，结果显示不同抗体识别的Nlls数量及直径均不同。用双精度的荧光免疫检验法的[[免疫印迹法]]也证实了在同一[[包涵体]]内的这些结果。这些结果提示扩展的ataxin-3形成一个中心，而原始型的ataxin-3进入核内包绕该中心部分，再被泛素/[[ATP]]依赖途径[[活化]]。在这两种情况下，ataxin-3均可补充进入核内并形成核内包涵体，提示ataxin-3可在作用于神经细胞的某种[[应激]]因素如老化及多聚谷氨酰胺链的神经[[毒性]]作用下[[易位]]进入核内。

Coutinho报告一家系病理表现，除常见的病变部位外，尚有[[感觉中枢]]、中间内侧柱和[[薄束核]]、[[楔束核]]的变性。
==Machado-Joseph病的症状==
1.主要临床特征以[[小脑性共济失调]]及不同程度的[[锥体束]]征、[[锥体外系]]征或周围性[[肌萎缩]]为主要临床特征。

2.[[临床分型]] 不同发病年龄者[[临床表现]]略有不同。Coutinho根据临床表现将本病分为3型：Ⅰ型占15%，发病年龄较早，20～30岁发病，具有锥体束征、[[锥体外系损害]]征、[[进行性眼外肌麻痹]]，可有[[面肌]]、[[舌肌]][[肌束]]颤动及轻度[[小脑]]功能缺陷等[[体征]]。进展最快，多在45岁左右死亡;Ⅱ型又称Joseph病，占38%，30～50岁发病，以小脑功能障碍及锥体束征为特征，伴或不伴[[眼外肌]][[瘫痪]]，无锥体外系征，[[症状]]较轻，死亡年龄60岁左右。Ⅲ型又称Machado病，占47%，发病年龄较迟，50～60岁或60岁以后起病，以小脑功能障碍及[[运动神经]][[多发性神经病]](对称性四肢末端肌萎缩)为主，伴或不伴眼外肌瘫痪及锥体束征，进展缓慢，预后良好。并非所有患者均能符合以上3型，另有部分病例却为上述3型的混合型。Jardim等观察62例MJD患者，发现Ⅰ型MJD与核性[[眼肌麻痹]]呈[[正相关]];Ⅲ型MJD与核上性眼肌麻痹呈正相关。平均CAG长度长者与锥体束征及[[肌张力障碍]]有关。

Maruvama等根据CAG重复长度及临床的研究提出新的分类方法：A型(青少年型)：[[反射亢进]]及肌张力障碍，无本体感觉缺陷;C型(成年型)：[[反射减弱]]及本体感觉缺陷，无肌张力障碍;B型(中间型)：混合型，介于以上二者之间。

3.主要症状和体征临床上初始症状多为[[共济失调]][[步态]]，早期表现还有[[软腭]][[无力]]、[[构音障碍]]、垂直性或水平性[[眼球震颤]]及[[眼睑]]睁开困难、[[眼球]]上视困难。晚期有凸眼，面部尤其眼、口周围及舌肌[[纤维]]震颤及[[萎缩]]，眼睑挛缩，部分病者有面部或软腭[[肌阵挛]]和第Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ～Ⅻ[[脑神经]]支配肌受累，肌[[强直]]、[[痉挛]]及[[病理]]征阳性等锥体束征，也可出现运动过缓及肌张力不全、手足徐动等锥体外系体征，以及四肢[[肌束震颤]]及末端肌萎缩等，还可有[[下肢]]震动觉减退。约1/3患者有[[脊柱侧凸]]、弓型足、[[杵状指]]等骨[[畸形]]症状。

本病眼[[运动障碍]]颇具特点。大多数病例具有眼外肌瘫痪、冲动性[[眼球运动障碍]]等眼球运动异常，水平或垂直[[眼震]]，也可有突眼、[[复视]]、[[视神经萎缩]]、色素性视网膜[[变性]]等眼症。

Schols等报道45%患者有不安腿[[综合征]]，而其他[[常染色体]]显性遗传性小脑性共济失调患者罕见。[[不安腿综合征]]是MJD患者[[睡眠障碍]]的常见的但并非惟一原因。MJD患者睡眠障碍与年龄大、长期持续[[疾病]]及[[脑干]]受累有关。

Shimizu分析了日本1个MJD家系12例现症者眼动异常的表现，12例均有上视[[麻痹]]、水平注视眼震、会聚障碍，多数有快速扫掠障碍、追随眼[[动作障碍]]、眼睑睁开困难，少数表现突眼、视动障碍、方波形急跳(square wave jerk)等。[[瞳孔]]形状及光反应均正常。作者结合此家系的临床表现，还报告了一例[[尸检]]，病理所见：[[脊髓]]小脑束变性，Clarke柱、[[前角]]、[[齿状核]]和[[黑质]]致密部[[神经元]]脱失。[[动眼神经核]]神经元显著脱失，Edinger-Westphal核相对保存，[[滑车神经核]]轻度受累，[[展神经核]]相对完好，[[前庭神经核]]神经元减少。[[中脑]][[背部]]，包括[[上丘]]、[[顶盖前区]]及后联合神经元减少，[[脱髓鞘]]，胶质[[增生]]，[[内侧纵束]]变性。作者认为尸解病例动眼神经核脱失，而Edinger-Westphal核相对保存，为特征性病理发现。

诊断标准为：①常染色体显性遗传;②主要[[神经系统]]表现包括小脑性共济失调伴锥体束征(Ⅱ型)，伴有各种程度的肌张力不全-僵直等锥体外系征(Ⅰ型)，或周围性肌萎缩及[[感觉障碍]](Ⅲ型);③次要的但更特异性的体征，如进行性眼外肌麻痹、面肌与舌肌束颤及突眼，这些体征虽非必需，但有助于对[[先证者]]家族成员进行体检，有助于对患者的早期诊断。

PCR检测有助诊断。Hsieh等应用PCR检测MJD[[基因]]的CAG[[重复序列]]扩展数目，认为无[[假阳性]]或[[假阴性]]结果，是一种简便、可靠、价格适中的诊断方法，可用于患者、症状前及出生前的诊断。
==Machado-Joseph病的诊断==

===Machado-Joseph病的检查化验===
周围[[血淋]]巴[[细胞]]、[[羊水]]、绒膜[[绒毛]]等的[[聚合酶链反应]](PCR)检测，可示MJD[[基因]]的CAG[[重复序列]]扩展数目。

[[颅脑]][[MRI]]检查，可有[[脑干]]和[[小脑萎缩]];T2加权像示MJD患者[[脑桥]]横行[[纤维]]有45.2%为高信号，而散发性[[橄榄脑桥小脑萎缩]]患者均为[[高信号]]，对照组无高信号。结果显示MJD患者MRI特征为[[小脑]]传出及传入均受影响，额[[颞叶]]及[[苍白球]][[萎缩]]。
===Machado-Joseph病的鉴别诊断===
[[橄榄]]-[[脑桥]]-[[小脑萎缩]](OPCA)可有类似于MJD的眼症表现。Shimizu将Shy-Draer[[综合征]](SDS)眼[[运动障碍]]与27例OPCA作了比较，发现会聚不能、水平[[眼震]]、垂直性注视受限、温水反应眼颤[[视觉]]抑制缺乏，OPCA出现率极低，差别有[[统计学]]意义。而[[眼睑]]睁开困难、突眼和[[眼球]][[不自主运动]]为MJD所特有。因此，眼动各亚成分的分析，对MJD与OPCA的鉴别是有益的。

本病可出现典型[[帕金森病]]表现，也可对[[左旋多巴]]有效，但同时有包括[[锥体束]]及[[小脑]]征，[[周围神经病]]及(或)[[前角]][[细胞]]在内的[[功能障碍]]可资鉴别。
==Machado-Joseph病的并发症==
随病情发展，出现的[[症状]][[体征]]复杂多样，可以是[[Machado-Joseph病]]表现，也可以看作该病[[并发症]]。
==Machado-Joseph病的预防和治疗方法==
预防：进行[[遗传咨询]]。预防措施包括避免[[近亲结婚]]、[[携带者]][[基因检测]]及[[产前诊断]]和选择性[[人工流产]]等，防止患儿出生。
===Machado-Joseph病的西医治疗===
治疗：

本病无特效治疗。有报告抗胆碱药可使[[症状]]减轻。Sakai报告1例本病患者，[[脑脊液]]中HVA及5-HIAA浓度下降，建议试用[[5-HT]]制剂治疗，有待进一步研究。<br /><br />

预后：

分型不同，预后亦不同。年轻起病的，伴发[[肌束]]颤动的病者极易与[[运动神经元]][[疾病]]相混淆，预后差，极少活过45岁;Ⅱ型患者多在60岁死亡;Ⅲ型患者预后最好。
==Machado-Joseph病吃什么好？==
暂无相关饮食资料。
==参看==
*[[神经内科疾病]]
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Machado-Joseph病 - 版本历史

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