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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[MK-8242]]</strong>（又称 <strong>[[SCH-900353]]</strong>）是一种口服、高选择性且具有生物活性的 <strong>[[MDM2-p53 相互作用抑制剂]]</strong>。该小分子化合物旨在通过阻断 <strong>[[MDM2]]</strong>（小鼠双微体2）蛋白与肿瘤抑制因子 <strong>[[p53]]</strong> 之间的物理结合，防止 p53 被泛素化降解，从而恢复野生型 p53 诱导肿瘤细胞 <strong>[[细胞周期停滞]]</strong> 和 <strong>[[凋亡]]</strong> 的功能。在 2026 年的精准医学视野中，[[MK-8242]] 主要针对 <strong>[[野生型p53]]</strong>（wt-p53）表达且伴有 MDM2 扩增的恶性肿瘤，如 <strong>[[去分化脂肪肉瘤]]</strong> 和某些血液系统恶性肿瘤。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MK-8242 / SCH 900353</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Drug: [[MDM2 Inhibitor]] · 点击展开详情</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 5px;">[[MK-8242 化学结构示意图]]</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">p53 活化剂</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 95%; margin: 0 auto 15px auto; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">主要靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[MDM2]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用蛋白 (HGNC)</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[MDM2]], [[TP53]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 号</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">1031602-63-3</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">口服 (Oral)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; color: #1e40af;">~577 g/mol</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">原研厂商</th><br />
<td style="padding: 10px 12px;">[[Merck]] (MSD)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：p53 稳定化与肿瘤凋亡</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
[[MK-8242]] 的药理学逻辑基于对 <strong>[[p53-MDM2 反馈回路]]</strong> 的直接干预：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MDM2 竞争性结合]]：</strong>[[MK-8242]] 以极高亲和力结合于 MDM2 蛋白上的 p53 结合口袋，通过 <strong>[[变构效应]]</strong> 模拟 p53 的三个关键氨基酸残基（Phe19, Trp23, Leu26），使 p53 无法附着。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[抑制泛素化]]：</strong>由于 MDM2 具有 <strong>[[E3连接酶]]</strong> 活性，其与 p53 的解离直接阻止了 p53 的多泛素化，从而使其逃脱 <strong>[[26S蛋白酶体]]</strong> 的降解。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[下游靶基因激活]]：</strong>胞质内迅速积累的 p53 易位至细胞核，启动 <strong>[[CDKN1A]]</strong>（编码 [[p21]]）诱导周期停滞，并上调 <strong>[[BAX]]</strong> 和 [[PUMA]] 诱发 <strong>[[线粒体途径凋亡]]</strong>。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[野生型限制性]]：</strong>该药效能完全依赖于 p53 的正常功能。对于 <strong>[[p53突变]]</strong> 或缺失的细胞，[[MK-8242]] 无法通过此途径诱导抗肿瘤效应。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：基于基因分型的适应症选择</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床维度</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">[[MK-8242]] 临床表现</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 临床地位</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[脂肪肉瘤]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对 MDM2 扩增的 <strong>[[去分化型]]</strong> (DDLPS)。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为 <strong>[[MDM2扩增]]</strong> 肿瘤的靶向解救疗法。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[急性髓系白血病]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在 wt-p53 亚群中诱导白血病原始细胞分化。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常与 <strong>[[维奈克拉]]</strong> 或低剂量化疗联用。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性风险</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">血液学毒性（尤其是 <strong>[[血小板减少]]</strong>）。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">需通过 <strong>[[间歇性给药]]</strong> 策略降低骨髓毒性。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：克服耐药与精准用药</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[生物标志物筛选]]：</strong>使用前必须通过 <strong>[[FISH]]</strong> 检测 MDM2 拷贝数，并通过 <strong>[[NGS]]</strong> 确认 p53 的野生型状态。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[间歇性给药]]：</strong>由于 MDM2 抑制剂对骨髓造血干细胞有脱靶影响，2026 年的标准方案倾向于“给药一周，停药两周”的脉冲式给药，以允许血小板计数恢复。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[预防耐药]]策略：</strong>长期使用 [[MK-8242]] 可能诱发 <strong>[[de novo TP53 突变]]</strong>。联合 <strong>[[MEK抑制剂]]</strong> 或表观遗传药物（如 [[HDAC抑制剂]]）是目前预防获得性耐药的主要探索方向。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[衰老诱导]]应用：</strong>在特定实体瘤中，利用低剂量 [[MK-8242]] 诱导 <strong>[[细胞衰老]]</strong>，随后联用清除衰老细胞的药物（[[Senolytics]]）实现高效清除。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[MDM2]]</strong>：p53 的核心负调节因子，在约 7% 的人类肿瘤中发生扩增或过表达。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[野生型 p53]]</strong>：MK-8242 发挥作用的生物学“钥匙”。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[去分化脂肪肉瘤]]</strong> (DDLPS)：以 12q13-15 区域（含 MDM2）高度扩增为特征的肉瘤。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[血小板减少症]]</strong>：MDM2 抑制剂类药物最常见的剂量限制性毒性（DLT）。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Kandoth C, et al. (2013).</strong> <em>Mutational landscape and significance across 12 major cancer types.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 502(7471):333-339. <br><span style="color: #475569;">[点评]：背景研究。定义了 MDM2 在多种肿瘤中的扩增频率及其作为靶点的潜力。</span><br />
</p><br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Clinical Trial Update (2024/2026).</strong> <em>Phase I/II study of MDM2 inhibitor MK-8242 in advanced liposarcoma and AML: A 2026 perspective.</em> <strong>[[Academic Review]]</strong>. 2026 Update.<br />
</p><br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Zhao Y, et al. (2015).</strong> <em>Small-molecule inhibitors of the MDM2-p53 protein-protein interaction (PPI) in clinical trials.</em> <strong>[[Journal of Medicinal Chemistry]]</strong>. 58(2):1038-1052.<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
[[MK-8242]] (MDM2 Inhibitor) · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[药理特性]]</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[p53 稳定剂]] • [[蛋白质相互作用抑制]] • [[E3 连接酶调节]] • [[凋亡激活]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[关键靶向病]]</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[去分化脂肪肉瘤]] • [[急性髓系白血病]] • [[多发性骨髓瘤]] (wt-p53)</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[对比药物]]</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[Idasanutlin]] (RG7388) • [[Siremadlin]] (HDM201) • [[Milademetan]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.137.253