MET ex14 跳跃突变 - 版本历史

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{{Infobox
| name = MET ex14 跳跃突变
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| title = MET 14号外显子跳跃突变
| title_class = summary
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| image = [[File:MET_ex14_skipping_mechanism.jpg|240px|alt=MET ex14跳跃导致降解受阻示意图]]
| caption = 突变导致 MET 受体无法降解（示意图）
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| labelstyle = color: #54595d; font-weight: normal; padding: 4px 8px 4px 12px; white-space: nowrap;
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| label1 = 英文全称
| data1 = MET exon 14 skipping
| label2 = 突变类型
| data2 = [[剪接变异]] (Splicing mutation)
| label3 = 涉及基因
| data3 = [[c-Met|MET]] 原癌基因
| label4 = 核心后果
| data4 = 丢失 c-Cbl 结合位点<br>(受体降解受阻)
| label5 = 主要癌种
| data5 = [[非小细胞肺癌]] (NSCLC)
| label6 = 发生率
| data6 = 肺腺癌 (3-4%)<br>肺肉瘤样癌 (~30%)
| label7 = 靶向药物
| data7 = [[赛沃替尼]]、[[卡马替尼]]、[[特泊替尼]]
}}

'''MET 14号外显子跳跃突变'''（英文：'''MET exon 14 skipping'''，简称 '''MET ex14'''），是 [[c-Met|MET]] 基因发生的一种特殊类型的突变。

这种突变并非直接改变蛋白质的活性中心，而是导致 MET mRNA 在剪接过程中“跳过”了第 14 号外显子。这一缺失使得 MET 蛋白丢失了关键的**负调控结构域**，导致 MET 蛋白无法被降解，从而在细胞表面过度积累并持续激活下游致癌信号。它是[[非小细胞肺癌]] (NSCLC) 重要的驱动基因之一，也是目前临床上明确的治疗靶点<ref name="Drilon2020">Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. ''Nat Med''. 2020;26(1):47-51.</ref>。

== 分子机制 ==

MET ex14 跳跃突变的致癌机制非常独特，属于“蛋白代谢异常”。

# '''正常情况：'''
#* MET 基因的第 14 号外显子编码一个位于细胞膜内的“近膜结构域” (Juxtamembrane domain)。
#* 该结构域包含一个关键的酪氨酸位点 (Y1003)。
#* 当 MET 完成信号传导后，E3 泛素连接酶 '''c-Cbl''' 会识别并结合 Y1003，给 MET 打上“泛素标签”，送入溶酶体进行降解（负反馈调节）。
# '''突变情况 (ex14 skipping)：'''
#* 由于 DNA层面的剪接位点突变，转录出的 mRNA 丢失了第 14 号外显子。
#* 翻译出的 MET 蛋白缺乏 Y1003 位点。
#* '''后果：''' c-Cbl 无法结合，MET '''无法被泛素化降解'''。MET 蛋白在细胞表面大量堆积，持续发送生长信号，导致肿瘤发生。

== 流行病学 ==
MET ex14 跳跃突变在肺癌中的发生率与著名的 [[ALK融合基因|ALK]] 重排相当，是独立的致癌驱动因素。

* '''非小细胞肺癌 (NSCLC)：''' 总体发生率约为 3% - 4%。
* '''肺肉瘤样癌 (PSC)：''' 发生率高达 '''20% - 30%'''。这是一种预后极差的肺癌亚型，MET ex14 是其最重要的治疗靶点。
* '''人群特征：''' 多见于高龄患者（中位年龄 >70岁），且不吸烟人群和吸烟人群均可发生（这点不同于 EGFR 突变）。

== 靶向治疗药物 ==
针对 MET ex14 跳跃突变，主要使用高选择性的 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。

=== 已获批药物对比 ===
{| class="wikitable" style="font-size: 85%; margin: 1em auto; text-align: center;"
|+ '''全球及中国主要获批的 MET ex14 抑制剂'''
|-
! style="background:#f2f2f2;" | 通用名
! style="background:#f2f2f2;" | 商品名
! style="background:#f2f2f2;" | 研发企业
! style="background:#f2f2f2;" | 特点与地位
|-
| '''[[赛沃替尼]]'''<br>(Savolitinib)
| 沃瑞沙<br>(Orpathys)
| [[和黄医药]]/[[阿斯利康]]
| style="text-align: left;" | * '''中国首个'''获批的特异性 MET 抑制剂。<br>* 高选择性 Type Ib 抑制剂。<br>* 脑转移控制良好。
|-
| '''[[卡马替尼]]'''<br>(Capmatinib)
| Tabrecta
| [[诺华]] (Novartis)
| style="text-align: left;" | * FDA 首个获批药物。<br>* 强效 Type Ib 抑制剂。<br>* 客观缓解率 (ORR) 较高 (约68%)。
|-
| '''[[特泊替尼]]'''<br>(Tepotinib)
| Tepmetko
| [[默克]] (Merck KGaA)
| style="text-align: left;" | * 全球首个获批 (日本)。<br>* 一天一次口服，半衰期长。
|-
| '''[[谷美替尼]]'''<br>(Glumetinib)
| 海益坦
| [[海和药物]]
| style="text-align: left;" | * 中国自主研发。<br>* 2023年获 NMPA 批准上市。
|-
| '''[[克唑替尼]]'''<br>(Crizotinib)
| 赛可瑞
| [[辉瑞]]
| style="text-align: left;" | * 多靶点 (ALK/ROS1/MET) Type Ia 抑制剂。<br>* 早期曾超适应症使用，但疗效和入脑能力弱于上述新药。
|}

== 检测方法 ==
由于 MET ex14 跳跃突变发生在 mRNA 剪接水平，DNA 和 RNA 检测均可，但各有优劣。
* '''RNA-NGS (二代测序)：''' 是检测的'''金标准'''。直接检测融合或跳跃的转录本，敏感性最高，不易漏检。
* '''DNA-NGS：''' 临床最常用。但如果突变位点位于内含子深处，DNA 测序可能会漏检（假阴性）。
* '''IHC (免疫组化)：''' 仅检测 MET 蛋白表达（过表达），不能确诊 ex14 跳跃，仅作初筛，特异性差。

== 获得性耐药 ==
与其他靶向药一样，患者在使用 MET 抑制剂后最终会产生耐药。
* '''旁路激活：''' 扩增 EGFR、KRAS 等其他致癌基因。
* '''二次突变：''' MET 激酶结构域内发生新的突变（如 D1228, Y1230），阻碍药物结合。

== 历史沿革 ==
* '''2003年：''' 首次在肺癌样本中发现 MET 14号外显子缺失。
* '''2015年：''' 《自然-医学》发文明确 MET ex14 是肺癌的独立驱动基因，且对克唑替尼敏感。
* '''2020年：''' FDA 批准卡马替尼，开启了 MET ex14 精准治疗时代。
* '''2021年：''' 中国批准赛沃替尼，填补了国内该领域的空白。

== 参见 ==
* [[非小细胞肺癌]] (NSCLC)
* [[c-Met]] (肝细胞生长因子受体)
* [[靶向治疗]]
* [[泛素化]]

== 参考文献 ==
<references />

<div style="border:1px solid #a2a9b1; background-color:#f8f9fa; padding:10px; margin-top:20px; font-size:90%;"><div style="text-align:center; font-weight:bold; background-color:#eaecf0; padding:5px; margin-bottom:5px;">[[肺癌]] · 驱动基因导航</div><div style="line-height:1.6em; text-align:center;">'''常见突变：''' [[EGFR突变|EGFR]] · [[KRAS突变|KRAS]] · [[ALK融合基因|ALK]] · [[ROS1融合基因|ROS1]]<br>'''少见突变：''' [[MET ex14 跳跃突变|MET ex14]] · [[RET融合基因|RET]] · [[BRAF突变|BRAF V600E]] · [[NTRK融合基因|NTRK]]<br>'''相关药物：''' [[赛沃替尼]] · [[奥希替尼]] · [[阿莱替尼]] · [[贝伐珠单抗]]</div></div>

[[Category:肿瘤学]]
[[Category:肺癌]]
[[Category:基因突变]]
[[Category:靶向药物]]

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-{{NoteTA
+== 核心药物属性与 2025 医保价格 ==
-|G1=Medical
+目前国内临床应用的四款主流 CDK4/6 抑制剂均已纳入医保，极大地提高了药物可及性。
-{{Infobox
+<br />
-| label1       = 英文全称
+{| class="wikitable" style="width: 85%; margin-left: auto; margin-right: auto; font-size: 85%; text-align: center;"
-| data1        = MET exon 14 skipping
+! 药物名称 !! 给药方案 !! 2025 医保参考 (月) !! 关键临床特征
 |-
-| '''[[谷美替尼]]'''<br>(Glumetinib)
+| '''阿贝西利''' || $150mg\ BID$, 连续 || 约 1,100 - 1,300 元 || 具脑转移活性，唯一辅助治疗获批
 |-
-| '''[[伯瑞替尼]]'''<br>(Bozitinib)
+| '''哌柏西利''' || $125mg\ QD$, 服3停1 || 约 1,150 - 1,400 元 || 需随餐服用，临床应用历史最久
 |-
-| '''[[卡马替尼]]'''<br>(Capmatinib)
+| '''达尔西利''' || $150mg\ QD$, 服3停1 || 约 1,250 - 1,550 元 || 国产原研，针对亚洲人群优化
 |-
-| '''[[特泊替尼]]'''<br>(Tepotinib)
+| '''瑞波西利''' || $600mg\ QD$, 服3停1 || 约 1,500 - 1,850 元 || 显著 OS 获益，需监测 QTc 间期
 |}
-== 市场与可及性 (2025年参考) ==
+<br />
-截至 2025 年，多款 MET 抑制剂已纳入中国医保目录，显著降低了患者负担。以下价格数据仅供参考，具体以当地医院或药房报价为准。
-{| class="wikitable" style="font-size: 85%; margin: 1em auto; width: 98%;"
+== 参考文献 ==
-|+ '''国内上市 MET 抑制剂
+# 国家肿瘤质控中心. [[CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌临床应用专家共识 (2023版)]]. 中华肿瘤杂志.

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 == 分子机制 ==
-[Image of MET exon 14 skipping molecular mechanism]
 MET ex14 跳跃突变的致癌机制非常独特，属于“蛋白代谢异常”。
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 | '''[[卡马替尼]]'''<br>(Capmatinib)
 | Tabrecta
-| [[诺华
+| [[诺华]]

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 | data6        = 肺腺癌 (3-4%)<br>肺肉瘤样癌 (~30%)
 | label7       = 靶向药物
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+| data7        = [[赛沃替尼]]、[[卡马替尼]]、[[特泊替尼]]、[[谷美替尼]]
 }}
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 == 分子机制 ==
+[Image of MET exon 14 skipping molecular mechanism]
 MET ex14 跳跃突变的致癌机制非常独特，属于“蛋白代谢异常”。
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 | '''[[赛沃替尼]]'''<br>(Savolitinib)
-| 沃瑞沙<br>(Orpathys)
+| 沃瑞沙
-| [[和黄医药]]/[[阿斯利康]]
+| [[和黄医药]]
 | style="text-align: left;" | * '''中国首个'''获批的特异性 MET 抑制剂。<br>* 高选择性 Type Ib 抑制剂。<br>* 脑转移控制良好。
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 | '''[[卡马替尼]]'''<br>(Capmatinib)
 | Tabrecta
-| [[诺华]] (Novartis)
+| [[诺华]]
-| style="text-align: left;" | * FDA 首个获批药物。<br>* 强效 Type Ib 抑制剂。<br>* 客观缓解率 (ORR) 较高 (约68%)。
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 | '''[[特泊替尼]]'''<br>(Tepotinib)
 | Tepmetko
-| [[默克]] (Merck KGaA)
+| [[默克]]
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-== 检测方法 ==
+== 市场与可及性 (2025年参考) ==
-由于 MET ex14 跳跃突变发生在 mRNA 剪接水平，DNA 和 RNA 检测均可，但各有优劣。
+截至 2025 年，多款 MET 抑制剂已纳入中国医保目录，显著降低了患者负担。以下价格数据仅供参考，具体以当地医院或药房报价为准。
-[[Category:肿瘤学]]
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-[[Category:肺癌]]
+|+ '''国内上市 MET 抑制剂