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Lonafarnib - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>洛那法尼</strong>（Lonafarnib，商品名：<strong>Zokinvy</strong>）是一种强效、口服的特异性<strong>[[法尼基转移酶抑制剂]]</strong> (FTI)。它最初作为抗癌药物被研发（旨在靶向 <strong>[[RAS蛋白]]</strong>），但在经历了早期临床受挫后，通过精准医学的重新定位，最终成为全球首个且唯一获批用于治疗<strong>[[哈钦森-吉尔福德早老综合征]]</strong> (HGPS，简称早老症) 及特定类早老样核纤层蛋白病 (Progeroid Laminopathies) 的特效药物。洛那法尼通过可逆性地结合<strong>[[法尼基转移酶]]</strong> (FTase) 的催化中心，阻断了突变型核纤层蛋白 A（即 <strong>[[Progerin]]</strong>，早老蛋白）的异常<strong>[[法尼基化]]</strong>修饰，从而防止其在细胞核膜上具有破坏性的毒性沉积，显著改善细胞核形态并延长患者寿命。此外，洛那法尼在抑制<strong>[[丁型肝炎病毒]]</strong> (HDV) 组装方面也展现出了独特的抗病毒机制。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Lonafarnib / 洛那法尼</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Farnesyltransferase Inhibitor (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
[[Image:Lonafarnib_chemical_structure.png|100px|洛那法尼的化学结构与靶点]]<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">孤儿药 / 脂质修饰抑制剂</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">国际非专利名</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Lonafarnib</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">商品名</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Zokinvy</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发/持有公司</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Schering-Plough (原研)<br>Eiger BioPharmaceuticals</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类别</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[法尼基转移酶抑制剂]]</strong> (FTI)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用靶点</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[FTase]]</strong> (抑制蛋白法尼基化)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">口服 (胶囊)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量 / 公式</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">638.7 g/mol (C27H31Br2ClN4O2)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">FDA 获批时间</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">2020年11月</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">主要适应症</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;"><strong>[[早老症]]</strong> (HGPS)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：阻断致命的“脂质锚”</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
洛那法尼的治疗逻辑并不在于修复突变的基因，而是通过阻断下游的蛋白质翻译后修饰过程来消除致病蛋白的毒性。<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>早老症的病理基础：</strong><br />
<br>在健康的细胞中，核纤层蛋白A（Lamin A）的前体在经过<strong>[[法尼基化]]</strong>（加上脂质尾巴）锚定到核膜后，会被特定的酶（ZMPSTE24）切除掉这段法尼基化尾巴，从而成熟为功能正常的核纤层蛋白。而在早老症患者中，<em>LMNA</em> 基因突变导致产生了一种缺陷蛋白 <strong>[[Progerin]]</strong>（早老蛋白）。这种蛋白失去了被酶切的位点，导致其带着法尼基化脂质尾巴永久地“卡”在核膜上。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>洛那法尼的精准拦截：</strong><br />
<br>Progerin 在核膜的异常聚集会导致细胞核变形、DNA 损伤修复受损以及细胞过早衰老。洛那法尼通过竞争性地占据 <strong>[[法尼基转移酶]]</strong> (FTase) 的催化口袋，直接阻止了法尼基焦磷酸 (FPP) 连接到 Progerin 的 <strong>[[CaaX基序]]</strong> 上。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>挽救细胞表型：</strong><br />
<br>缺乏脂质锚的 Progerin 无法再牢固地嵌入核内膜。这有效减轻了核膜的机械张力，恢复了细胞核的球形结构，从而逆转了加速衰老的细胞表型。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床警示：从“失败的抗癌药”到“罕见病奇迹”</h2><br />
<div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">“老药新用”的典范</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
洛那法尼的研发历程生动诠释了基础科学对医学转化的决定性作用。<br />
</p><br />
<p style="margin-top: 10px; margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
<strong>抗癌受挫：</strong> 最初由先灵葆雅（后被默沙东收购）开发，旨在通过抑制 <strong>[[KRAS]]</strong> 的法尼基化来治疗实体瘤。然而，由于 <strong>[[香叶基香叶基转移酶I]]</strong> (GGTase-I) 的代偿机制，KRAS 依然能上膜，导致洛那法尼在多种肿瘤的 III 期临床中折戟。<br />
<br><br><br />
<strong>奇迹转折：</strong> 2003年，科学家发现早老症的致病蛋白 Progerin 也是法尼基转移酶的底物，且<strong>缺乏代偿途径</strong>。这一发现促成了早老症研究基金会 (PRF) 与药企的合作。临床数据显示，洛那法尼能使早老症患者的死亡率显著降低（约降低60%），平均生存期延长 2.5 年以上（对于平均寿命仅14.5岁的患者而言是巨大的进步）。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">适应症 / 靶点</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">治疗机制</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床状态与疗效数据</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[哈钦森-吉尔福德早老综合征]] (HGPS)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">抑制 <strong>[[Progerin]]</strong> 的法尼基化，阻止其在核膜的毒性积累。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>已获批 (FDA, 2020)</strong>。JAMA 刊登的队列研究显示，单药治疗显著降低心血管疾病相关的死亡率，延长整体寿命。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[丁型肝炎]] (HDV)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">丁肝病毒缺乏自身的包膜蛋白，必须劫持宿主的法尼基转移酶来修饰其<strong>[[大丁肝抗原]]</strong> (L-HDAg)，以完成病毒颗粒的组装。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>临床晚期研究</strong>。在 D-LIVR 等研究中作为“病毒组装抑制剂”，与利托那韦或聚乙二醇干扰素联用，显著降低 HDV RNA 水平。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">实体瘤 ([[KRAS]] 突变)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">试图阻止 KRAS 锚定至细胞膜。</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>历史失败</strong>。因细胞内 GGTase-I 酶的“香叶基香叶基化”旁路代偿机制而无效。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">用药策略与安全性</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
由于洛那法尼需要长期持续服用，且其靶点（FTase）参与多种正常细胞蛋白的修饰，因此其耐受性和药物相互作用管理至关重要。<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>剂量与给药：</strong><br />
<br>根据体表面积给药（通常起始剂量为 115 mg/m²，每日两次口服）。必须与食物同服以提高生物利用度。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>常见的胃肠道毒性：</strong><br />
<br>FTI 类药物最常见的不良反应是严重的胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻和体重减轻。由于早老症患儿本身存在严重的生长发育迟缓和消瘦，临床上通常需要配合止吐药或调整剂量。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CYP3A4 相互作用：</strong><br />
<br>洛那法尼是 <strong>[[CYP3A4]]</strong> 酶的强效抑制剂，同时也是其底物。因此，严禁与强效或中效 CYP3A 抑制剂/诱导剂（如酮康唑、利福平等）合用。在治疗丁型肝炎的研究中，正是利用了这一特性，常使用低剂量的<strong>[[利托那韦]]</strong>（Ritonavir，一种强效CYP3A4抑制剂）来作为洛那法尼的“药代动力学增强剂（Booster）”，从而降低洛那法尼的用药剂量，减少消化道副作用。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, et al. (2012).</strong> <em>Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson-Gilford progeria syndrome.</em> <strong>[[Proceedings of the National Academy of Sciences]] (PNAS)</strong>. 2012 Oct 9;109(41):16666-71.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：概念验证。这是全球首个在早老症患儿中进行 FTI（洛那法尼）治疗的单臂临床试验结果，证实了药物能改善心血管僵硬度、骨骼结构及体重增长。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Gordon LB, Shappell H, Massaro J, et al. (2018).</strong> <em>Association of Lonafarnib Treatment vs No Treatment With Mortality Rate in Patients With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome.</em> <strong>[[JAMA]]</strong>. 2018 Apr 24;319(16):1687-1695.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：历史性数据。一项突破性的观察性队列研究，对比了接受洛那法尼治疗与未治疗的历史对照组，证明了洛那法尼可显著降低患者死亡率，成为最终获得 FDA 批准的核心基石证据。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Dhillon S. (2021).</strong> <em>Lonafarnib: First Approval.</em> <strong>[[Drugs]]</strong>. 2021 Feb;81(2):283-289.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：权威新药审批评价。详细总结了洛那法尼的药理学特性、不良反应谱及关键临床研究的终点数据。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
洛那法尼 (Lonafarnib) · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">同类药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[替吡法尼]] (Tipifarnib) • FTI 抑制剂家族</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">直接靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[法尼基转移酶]]</strong> (FTase) • [[FNTA]] / [[FNTB]] 复合体</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心修饰底物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[Progerin]]</strong> (突变核纤层蛋白A) • [[大丁肝抗原]] (L-HDAg)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联疾病</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[早老症]]</strong> (HGPS) • [[丁型肝炎]] (HDV)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
23.172.200.5