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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>LOXO-292</strong>（通用名：<strong>[[塞普替尼]]</strong> / <strong>[[Selpercatinib]]</strong>；商品名：<strong>[[睿妥]]</strong> / <strong>[[Retevmo]]</strong>）是全球首款获批上市的高选择性 <strong>[[RET 酪氨酸激酶抑制剂]]</strong>（[[RET-TKI]]）。该药物由 [[Loxo Oncology]]（现属于 [[礼来]] 公司）研发，专门用于治疗携带 <strong>[[RET 基因]]</strong>（[[Rearranged during Transfection]]）重排或突变的 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（[[NSCLC]]）、<strong>[[甲状腺髓样癌]]</strong>（[[MTC]]）及其他实体瘤。[[塞普替尼]] 克服了传统 [[多激酶抑制剂]]（[[MKIs]]）脱靶毒性大、疗效有限的缺陷，凭借其卓越的靶向精准度和 <strong>[[血脑屏障]]</strong>（[[BBB]]）穿透力，显著改善了伴有 <strong>[[脑转移]]</strong> 患者的预后。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">塞普替尼 (LOXO-292)</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">First-in-class Selective RET Inhibitor · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 100px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[Selpercatinib]] [[Molecule]]<br>Core Icon</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">小分子靶向药物</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">核心靶点</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[RET]] (融合与突变)</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">HGNC 符号</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[RET]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene ID</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[5979]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[P07949]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">525.6 Da</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">给药途径</th><br />
<td style="padding: 10px 12px;">口服 (Oral)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">作用机制：从广谱抑制到精准封锁</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
[[塞普替尼]] 的生化特性使其能够以极高的亲和力结合 [[RET]] 激酶，同时规避其他结构相似的激酶：<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争性抑制：</strong> [[LOXO-292]] 属于一种口服、强效的 <strong>[[ATP 竞争性抑制剂]]</strong>。它通过与 RET 激酶结构域的活性口袋结合，阻断受体的自磷酸化，进而关停下游的 <strong>[[MAPK]]</strong>、<strong>[[PI3K/Akt]]</strong> 和 <strong>[[JAK/STAT]]</strong> 等促癌信号通路。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>极高的选择性：</strong> 与早期的 [[多激酶抑制剂]]（如卡博替尼）不同，[[塞普替尼]] 对 RET 的选择性比对 <strong>[[VEGFR2]]</strong>（[[KDR]]）等激酶高出约 250 倍。这种高选择性大幅减少了由于抑制血管内皮生长因子受体引发的脱靶毒性（如高血压）。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>对抗门控突变：</strong> [[塞普替尼]] 被证实对包括 <strong>[[V804L]]</strong> 和 <strong>[[V804M]]</strong> 在内的 <strong>[[看门人突变]]</strong>（[[Gatekeeper mutations]]）具有纳摩尔级别的抑制活性，这些突变通常会导致一代药物失效。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床矩阵：LIBRETTO 系列研究关键产出</h2><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 22%;">患者亚群</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变/融合类型</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">客观缓解率 (ORR)</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">核心发现</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[初治 NSCLC]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[RET 融合]] 阳性</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>~84% - 85%</strong></td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">展示了极强的一线治疗活性。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[经治 NSCLC]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[RET 融合]] 阳性</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">~64% - 70%</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">在化疗或免疫耐药后仍具有高效。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[甲状腺髓样癌]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[RET 突变]] 阳性</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 69% - 73%</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">获益不受既往系统治疗的影响。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">脑转移亚组</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">任意 RET 驱动肿瘤</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">~82% (中枢 ORR)</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">展现出卓越的颅内病灶控制能力。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：基于精准分子画像的全程管理</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子检测先行：</strong> 临床指南一致推荐，在启动 [[塞普替尼]] 治疗前，必须通过 <strong>[[NGS 测序]]</strong> 或 <strong>[[FISH]]</strong> 确认 RET 状态。对于晚期肺癌，由于 RET 融合常与 [[EGFR]]、[[ALK]] 等突变互斥，精准筛查至关重要。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服获得性耐药：</strong> 长期使用 [[塞普替尼]] 后，部分患者可能出现 <strong>[[溶剂前沿突变]]</strong>（如 <strong>[[G810]]</strong> 突变）。目前的治疗策略建议通过 <strong>[[液体活检]]</strong>（[[ctDNA]]）监测耐药克隆的演化，并探索下一代 RET 抑制剂（如 [[LOXO-260]]）。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>安全性分层管理：</strong> 临床常见的副作用包括 <strong>[[转氨酶升高]]</strong>、高血压及 QT 间期延长。临床中需定期随访心电图及肝功能，并根据毒性分级进行及时的 <strong>[[剂量调整]]</strong>。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3><br />
<div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[RET 融合]]</strong>：多见于 [[非吸烟]] 肺癌患者，常见的伴侣基因为 [[KIF5B]] 和 [[CCDC6]]。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[塞普替尼]]</strong>（Selpercatinib）：目前临床证据最充分、获批适应症最广的选择性 RET 抑制剂。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[普拉替尼]]</strong>（[[Pralsetinib]]）：塞普替尼的主要同类竞争药物。</div><br />
<div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[溶剂前沿突变]]</strong>：由高选择性 TKI 诱导的二次突变，是目前 RET 治疗的主要瓶颈。</div><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Drilon A, et al. (2020).</strong> <em>Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong> (<strong>[[NEJM]]</strong>). 2020;383(9):813-824.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心点评]：该注册临床研究确立了塞普替尼在 RET 阳性肺癌中的标准治疗地位。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Wirth LJ, et al. (2020).</strong> <em>Selpercatinib in Adenocarcinoma of the Thyroid with RET Alterations.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. 2020;383:825-835.<br><br />
<span style="color: #475569;">[学术价值]：[Academic Review] 详尽展示了塞普替尼在甲状腺癌中的持久缓解能力，定义了精准治疗的新标准。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
塞普替尼 (Selpercatinib) · 知识图谱导航<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心研发</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[塞普替尼]] (LOXO-292) • [[普拉替尼]] (Gavreto) • [[RET 抑制剂]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床适应症</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[RET 融合肺癌]] • [[髓样甲状腺癌]] • [[脑转移控制]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">研发相关</td><br />
<td style="padding: 10px 12px; color: #334155; text-align: left;">[[礼来]] • [[Loxo Oncology]] • [[信达生物]] (国内合作)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.138.19