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LEPR - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>LEPR</strong>（Leptin Receptor），即<strong>[[瘦素受体]]</strong>，也称为 <strong>OB-R</strong> 或 <strong>[[CD295]]</strong>。它是 <strong>[[瘦素]]</strong> (Leptin) 发挥生物学功能的必需介质，属于 <strong>[[I型细胞因子受体]]</strong> 超家族成员。LEPR 广泛分布于中枢神经系统（特别是下丘脑的<strong>[[弓状核]]</strong>）和外周组织，是机体能量稳态的“总指挥”。当脂肪组织分泌的瘦素结合 LEPR 后，激活下游的 <strong>[[JAK2]]/[[STAT3]]</strong> 信号通路，向大脑传递“饱腹感”信号，从而抑制食欲并增加能量消耗。在临床医学中，LEPR 的纯合突变会导致极罕见但严重的<strong>[[单基因肥胖症]]</strong>（表现为早发性极度肥胖和贪食）；而普通肥胖人群中常见的“高瘦素血症”则通常归因于<strong>[[瘦素抵抗]]</strong>，即 LEPR 信号传导受阻。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">LEPR · 基因档案</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<br />
[[文件:LEPR_Signaling_Pathway.png|100px|LEPR-JAK2-STAT3 信号轴]]<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">能量代谢主控受体 / 肥胖基因</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>LEPR</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">OB-R, CD295, DB</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">1p31.3</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">3953</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">6554</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P48357</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键配体</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[瘦素]] (Leptin)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要信号</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[JAK2]], [[STAT3]], MAPK</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：饱腹感信号的传递者</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
LEPR 是连接外周能量储备（脂肪组织）与中枢神经系统（大脑）的关键桥梁，其功能依赖于复杂的选择性剪接和信号转导。<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>亚型多样性：</strong> LEPR 基因通过选择性剪接产生至少 6 种同种型（Isoforms, a-f）。<br />
<br>- <strong>长型受体 (Ob-Rb)：</strong> 唯一具有完整胞内结构域并能完全激活 [[JAK-STAT通路]] 的亚型，主要表达于下丘脑。<br />
<br>- <strong>短型受体 (Ob-Ra/c/d)：</strong> 主要负责瘦素的转运（如跨越[[血脑屏障]]）或清除。<br />
<br>- <strong>可溶性受体 (sOB-R/Ob-Re)：</strong> 缺乏跨膜域，在血液中作为瘦素的结合蛋白，调节游离瘦素的生物利用度。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核心信号通路 (JAK2/STAT3)：</strong><br />
<br>瘦素结合导致 LEPR (Ob-Rb) 同源二聚化，激活与其偶联的 <strong>[[JAK2]]</strong> 激酶。JAK2 磷酸化 LEPR 胞内段的酪氨酸残基（如 Y1138），招募并磷酸化 <strong>[[STAT3]]</strong>。磷酸化的 STAT3 二聚体入核，促进厌食神经肽 <strong>[[POMC]]</strong> 的转录，同时抑制促食神经肽 <strong>[[NPY]]/[[AgRP]]</strong> 的表达，从而抑制食欲。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>负反馈调节：</strong><br />
<br>LEPR 信号通路会诱导 <strong>[[SOCS3]]</strong> (Suppressor of Cytokine Signaling 3) 的表达。SOCS3 反过来结合 JAK2 或 LEPR，阻断信号传导。在肥胖状态下，下丘脑中 SOCS3 的持续高表达是导致<strong>[[瘦素抵抗]]</strong>的关键分子机制之一。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：单基因肥胖与广泛抵抗</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
LEPR 的功能异常涵盖了从极罕见的遗传病到全球流行的代谢综合征。<br />
</p><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病状态</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异/机制</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[LEPR缺乏症]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">纯合/复合杂合突变</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">极罕见的常染色体隐性遗传病。患儿在出生后数月即表现出难以满足的食欲（贪食）和病态肥胖。伴随症状包括[[性腺功能减退]]（青春期延迟）、免疫功能受损（T细胞减少）和生长激素分泌异常。血清瘦素水平极高（因受体缺失导致无负反馈清除）。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[普通肥胖]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>瘦素抵抗</strong></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">绝大多数肥胖患者并非 LEPR 突变，而是表现为“高瘦素血症”。由于长期高脂饮食诱导的炎症、SOCS3 过表达或血脑屏障转运饱和，导致下丘脑对瘦素信号不敏感，无法抑制食欲，形成恶性循环。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">多态性风险 (SNP)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Q223R, K109R, K656N</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">LEPR 基因的常见变异（如 <strong>Q223R</strong>）与普通人群的 BMI 增加、代谢综合征易感性及 2 型糖尿病风险存在微弱但显著的统计学关联。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：越过受体，直击下游</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
针对 LEPR 通路异常的治疗，关键在于区分是“受体缺失”还是“受体抵抗”。<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MC4R 激动剂：</strong><br />
<br><strong>[[Setmelanotide]]</strong> (Imcivree)。<br />
<br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*机制：由于 LEPR 功能丧失导致下游 POMC/MSH 产生不足，直接使用 MC4R（黑素皮质素受体-4）激动剂可以绕过 LEPR 缺陷，激活下游厌食通路。<br />
<br>*应用：已获 FDA 批准用于治疗因 LEPR、POMC 或 PCSK1 基因缺陷引起的单基因肥胖。这是精准医学在肥胖治疗中的典范。</span><br />
</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>重组瘦素 (Metreleptin)：</strong><br />
<br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*局限：仅对<strong>先天性瘦素缺乏症</strong>（LEP 基因突变）或脂肪萎缩有效。对于 LEPR 突变患者或普通肥胖患者（存在瘦素抵抗），补充外源性瘦素<strong>无效</strong>，因为受体本身无法传导信号或已被阻断。</span><br />
</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>瘦素增敏剂：</strong><br />
<br>研发中的小分子（如 PTP1B 抑制剂、Celastrol），旨在克服 ER 应激或抑制 SOCS3，恢复下丘脑对内源性瘦素的敏感性，用于治疗普通肥胖。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[瘦素]] (Leptin)：</strong> LEPR 的唯一配体，脂肪细胞分泌的“饱腹激素”。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[JAK2]]/[[STAT3]]：</strong> LEPR 激活的主要胞内信号级联。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[SOCS3]]：</strong> 导致瘦素抵抗的内源性抑制因子。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Setmelanotide]]：</strong> 治疗 LEPR 缺陷肥胖的特效药。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[下丘脑]]：</strong> LEPR 发挥食欲调节功能的核心脑区。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Tartaglia LA, et al. (1995).</strong> <em>Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。Millennium 制药团队首次克隆了瘦素受体，并确定其与 gp130 信号转导链的同源性，解开了肥胖小鼠 (db/db) 的遗传谜题。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Clément K, et al. (1998).</strong> <em>A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：临床突破。首次报道了人类 LEPR 基因突变病例，证实了瘦素-受体轴在人类能量平衡和神经内分泌调节中的保守性和关键作用。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Farooqi IS, et al. (2007).</strong> <em>Clinical and molecular genetic spectrum of congenital deficiency of the leptin receptor.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：临床表型。Stephen O'Rahilly 团队详细描述了 LEPR 缺陷患者的临床特征，指出除了肥胖，免疫功能障碍和性腺发育不良也是其核心表型。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[4] <strong>Clément K, et al. (2020).</strong> <em>MC4R agonism in individuals with POMC or LEPR deficiency.</em> (相关研究见 <strong>[[Lancet Diabetes & Endocrinology]]</strong>). <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：治疗里程碑。证明了 MC4R 激动剂 Setmelanotide 能显著减轻 LEPR 缺陷患者的体重和饥饿感，标志着肥胖治疗进入靶向基因通路的新时代。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0;"><br />
[5] <strong>Myers MG Jr, et al. (2008).</strong> <em>Mechanisms of leptin action and leptin resistance.</em> <strong>[[Annual Review of Physiology]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：综述。全面解析了 LEPR 的信号转导网络及 SOCS3、PTP1B 在瘦素抵抗中的作用机制。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">LEPR · 知识图谱关联</div><br />
<div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;"><br />
[[瘦素]] • [[单基因肥胖]] • [[Setmelanotide]] • [[JAK2]] • [[下丘脑]] • [[瘦素抵抗]] • [[STAT3]] • [[POMC]]<br />
</div><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
77921020