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LAG3 - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>LAG3</strong>（Lymphocyte Activation Gene 3），即<strong>淋巴细胞活化基因3</strong>，也被称为 <strong>[[CD223]]</strong>。它是免疫球蛋白超家族（IgSF）的一员，与其结构同源物 <strong>[[CD4]]</strong> 紧密相关，但发挥相反的生理功能。LAG3 是一种关键的<strong>[[免疫检查点]]</strong>受体，主要表达于活化的 <strong>[[T细胞]]</strong>、<strong>[[NK细胞]]</strong> 和浆细胞样树突状细胞表面。它通过与 <strong>[[MHC-II类分子]]</strong> 以及新兴配体 <strong>[[FGL1]]</strong>（纤维介素蛋白样蛋白1）结合，传递抑制性信号，从而下调 T 细胞的增殖、活化和细胞因子的分泌，维持免疫稳态。在肿瘤微环境中，LAG3 常与 <strong>[[PD-1]]</strong> 协同表达于<strong>[[耗竭T细胞]]</strong>（Exhausted T cells）表面，导致严重的免疫抑制。LAG3 抗体（如 <strong>[[Relatlimab]]</strong>）已成为继 CTLA-4 和 PD-1 之后，第三类获批上市的癌症免疫治疗药物。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">LAG3 (CD223) · 基因档案</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"><br />
<br />
[[文件:LAG3_Structure_Ligands.png|100px|LAG3 及其配体]]<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">第三代免疫检查点 / CD4 同源物</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>LAG3</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Lymphocyte activating 3</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">常用别名</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">CD223</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">12p13.31 (紧邻 CD4)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">3902</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">6476</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P18627</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心配体</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[MHC-II]], [[FGL1]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">药物靶点</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[Relatlimab]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：多配体抑制与协同耗竭</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
LAG3 并不像 PD-1 那样拥有经典的 ITIM 抑制基序，而是通过独特的胞内结构域和多种配体互作来发挥功能。<br />
</p><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>结构特点与 KIEELE 基序：</strong> LAG3 由 4 个细胞外 Ig 样结构域（D1-D4）组成，这与 [[CD4]] 非常相似，但在膜近端区域有一个独特的连接肽。其胞内段虽短，但包含一个独特的、在进化上高度保守的 <strong>"KIEELE"</strong> 基序。该基序对于 LAG3 下调 T 细胞功能至关重要，尽管其具体的下游信号分子（可能涉及 pH 调节或 PKC 信号）尚未完全阐明。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MHC-II 竞争抑制：</strong> LAG3 能与 [[MHC-II类分子]] 结合，且亲和力显著高于 [[CD4]]。通过竞争性结合 MHC-II，LAG3 可以在物理上阻断 CD4 与 MHC-II 的相互作用，从而破坏 [[TCR]] 复合物的稳定性，削弱“信号 1”的传递。<br />
<br />
</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>FGL1 的发现：</strong> 近期研究确认了肝脏分泌蛋白 <strong>[[FGL1]]</strong> (Fibrinogen-like protein 1) 是 LAG3 的另一个主要功能性配体。FGL1 与 LAG3 的结合独立于 MHC-II，且这种相互作用是 LAG3 介导 T 细胞抑制的主要原因之一。阻断 FGL1-LAG3 轴可恢复 T 细胞活性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>与 PD-1 的协同：</strong> LAG3 和 [[PD-1]] 经常在慢性感染或肿瘤中的 CD8+ T 细胞上共表达。它们通过不同的信号通路发挥作用，具有显著的<strong>协同效应</strong>。同时阻断这两个通路比单独阻断任何一个都能更有效地逆转 [[T细胞耗竭]]。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：黑色素瘤的第三次革命</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
LAG3 已从一个基础免疫学概念成功转化为临床获批的疗法，特别是在 PD-1 耐药或联合治疗领域。<br />
</p><br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">应用场景</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">生物标志物/状态</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床进展</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[黑色素瘤]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">一线治疗 (联合)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[Relatlimab]]</strong> (抗 LAG3) 联合 <strong>[[Nivolumab]]</strong> (抗 PD-1) 的固定剂量复方制剂（商品名 <strong>[[Opdualag]]</strong>）已被 FDA 批准用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗。RELATIVITY-047 研究显示，该组合的无进展生存期（PFS）显著优于 Nivolumab 单药，确立了 LAG3 作为第三个经临床验证的检查点靶点。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[PD-1耐药]]肿瘤</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">LAG3+ TILs</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在对 PD-1/PD-L1 抑制剂产生耐药的患者中，肿瘤浸润淋巴细胞（[[TILs]]）常表现为 LAG3 上调。双重阻断有望克服这种获得性耐药。目前在 [[结直肠癌]] (MSS)、[[肺癌]] 等多个癌种中进行试验。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">自身免疫性疾病</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">功能缺失</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">LAG3 也是 [[Treg]] 功能的重要调节分子。利用 LAG3 激动剂抗体（Agonist）或重组蛋白来增强 Treg 功能、抑制过度活跃的 T 细胞，是治疗自身免疫病（如炎症性肠病）的潜在策略。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：双免疫联合阻断</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
LAG3 药物开发的成功主要依赖于“联合用药”策略，而非单药打斗。<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>单克隆抗体：</strong><br />
<br><strong>[[Relatlimab]]</strong> (BMS-986016)：首个获批的人源化 IgG4 抗 LAG3 抗体。它阻断 LAG3 与 MHC-II 的结合，恢复 T 细胞效应功能。<br />
<br>其他在研抗体：Favezelimab (MK-4280)、Ianylumab 等。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性抗体 (BsAbs)：</strong><br />
<br>开发同时靶向 PD-1 和 LAG3 的双抗（如 [[Tebotelimab]]），旨在通过单一分子同时阻断两条通路，提高亲和力和组织渗透性，简化治疗方案。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>可溶性 LAG3 蛋白：</strong><br />
<br><strong>[[Eftilagimod alpha]]</strong> (IMP321)：这是一种可溶性的 LAG3-Ig 融合蛋白。它的作用机制不同，它作为 MHC-II 的激动剂，激活 [[抗原提呈细胞]] (APC)，从而增强后续的 T 细胞启动，起到免疫佐剂的作用。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[免疫检查点]]：</strong> LAG3 是继 CTLA-4 和 PD-1 后的新一代成员。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[T细胞耗竭]]：</strong> LAG3 是耗竭 T 细胞（Tex）的核心表面标志物之一。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MHC-II类分子]]：</strong> LAG3 的经典配体，两者互作抑制 T 细胞。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[FGL1]]：</strong> LAG3 的主要功能性配体，肝脏来源。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Relatlimab]]：</strong> 首个上市的 LAG3 阻断抗体。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Opdualag]]：</strong> Nivolumab + Relatlimab 的固定复方制剂。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Triebel F, et al. (1990).</strong> <em>LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4.</em> <strong>[[Journal of Experimental Medicine]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。Frédéric Triebel（LAG3 之父）首次克隆并描述了 LAG3 基因，指出了它与 CD4 的结构同源性，开启了该领域的研究。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Workman CJ, et al. (2002).</strong> <em>Phenotypic analysis of the murine CD4-related glycoprotein, CD223 (LAG-3).</em> <strong>[[European Journal of Immunology]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：功能验证。证实了 LAG3 在活化 T 细胞上的负调控作用，并发现 LAG3 敲除小鼠虽然健康，但在抗原刺激下 T 细胞扩增失控。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>Wang J, et al. (2019).</strong> <em>Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3.</em> <strong>[[Cell]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：重大突破。陈列平教授团队发现了 FGL1 是 LAG3 的主要功能配体，打破了长期以来认为 MHC-II 是唯一配体的认知，解释了为何 LAG3 在 MHC-II 低表达肿瘤中仍发挥作用。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[4] <strong>Tawbi HA, et al. (2022).</strong> <em>Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：临床里程碑。RELATIVITY-047 III 期临床试验结果发表，证明双免疫联合疗法优于单药 PD-1，直接促成了 FDA 对 Opdualag 的批准，确立了 LAG3 在免疫肿瘤学中的地位。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0;"><br />
[5] <strong>Andrews LP, et al. (2017).</strong> <em>LAG3 (CD223) as a cancer target.</em> <strong>[[Immunological Reviews]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[学术点评]：权威综述。全面总结了 LAG3 的分子结构、信号机制、与其他检查点的协同作用以及当时的药物开发全景。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;"><br />
<div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">LAG3 · 知识图谱关联</div><br />
<div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;"><br />
[[MHC-II]] • [[PD-1]] • [[Relatlimab]] • [[FGL1]] • [[T细胞耗竭]] • [[黑色素瘤]] • [[CD4]] • [[Opdualag]]<br />
</div><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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