KRAS inhibitor - 版本历史

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参考文献

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! colspan="2" style="text-align:center; font-size:125%; font-weight:bold; background-color:#ddd;" | KRAS 抑制剂
|-
| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:KRAS_G12C_Structure_Placeholder.png|220px|KRAS G12C 蛋白结构示意图]]
|-
! 药物类别
| [[靶向治疗药物]]
|-
! 主要靶点
| [[KRAS]] (G12C, G12D, G12V 等)
|-
! 首个获批年份
| 2021年 (Sotorasib)
|-
! 代表药物
| [[Sotorasib]] [[Adagrasib]] [[Daraxonrasib]] (在研) [[Glecirasib]] (在研)
|-
! 相关疾病
| [[非小细胞肺癌]] (NSCLC) [[胰腺导管腺癌]] (PDAC) [[结直肠癌]] (CRC)
|}

'''KRAS 抑制剂''' (English: '''KRAS inhibitors''') 是一类靶向抑制 [[KRAS]] 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 是 [[RAS亚家族]] 中最常见的致癌突变基因，约占所有人类癌症突变的 25%。

长期以来，由于 KRAS 蛋白表面缺乏典型的小分子结合口袋，且与 [[GTP]] 的结合亲和力极高（皮摩尔级别），曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II 口袋” (Switch-II Pocket)，才打破了这一僵局<ref name="Nature_2013_Shokat" />。

== 发展历程与分代 ==
KRAS 抑制剂的研发主要经历了从“共价锁定非活性态”到“泛靶向活性态”的演变。

=== 第一代：KRAS G12C 共价抑制剂 ===
这一代药物专门针对 '''KRAS G12C''' 突变（甘氨酸突变为半胱氨酸）。
* '''机制'''：利用突变产生的半胱氨酸残基 (Cys12)，药物以共价键形式结合到 Switch-II 口袋，将 KRAS 锁定在 '''GDP 结合态 (非活性态/OFF)'''，阻止其再生为 GTP 态。
* '''代表药物'''：
** [[Sotorasib]] (AMG 510)：Amgen 开发，2021 年获 FDA 批准，是全球首个上市的 KRAS 抑制剂<ref name="NEJM_Sotorasib" />。
** [[Adagrasib]] (MRTX849)：Mirati (BMS) 开发，具有较好的 [[血脑屏障]] 穿透性。
** [[Glecirasib]] (JAB-21822)：加科思开发，中国本土进展较快的 G12C 抑制剂。

=== 第二代：泛 RAS / RAS(ON) 抑制剂 ===
为了克服 G12C 抑制剂的耐药性以及覆盖 G12D、G12V 等更广泛的突变，研发重点转向了靶向 '''GTP 结合态 (活性态/ON)''' 的抑制剂。
* '''机制'''：通常采用“三复合物” (Tri-complex) 策略，即药物先与胞内伴侣蛋白（如 Cyclophilin A）结合，再特异性识别并阻断活性态 RAS 与下游效应子的结合。
* '''代表药物'''：
** [[Daraxonrasib]] (RMC-6236)：泛 RAS(ON) 抑制剂，覆盖 G12D/V/R 等多种突变<ref name="Wang_Nature_2024" />。

=== 药物特性对比 ===
{| class="wikitable"
! 特性 !! 第一代 (如 Sotorasib) !! 第二代 (如 Daraxonrasib)
|-
| '''靶点构象''' || GDP-bound (OFF态) || GTP-bound (ON态)
|-
| '''结合方式''' || 共价结合 (Cys12) || 非共价 / 三复合物
|-
| '''突变覆盖''' || 仅 KRAS G12C || 广谱 (G12D, G12V, G13X 等)
|-
| '''适应症潜力''' || NSCLC, CRC || PDAC (胰腺癌), NSCLC, CRC
|}

== 耐药机制 ==
尽管 KRAS 抑制剂取得了临床突破，但耐药性仍是主要挑战：
# '''获得性突变'''：如 Y96D 突变，会改变 Switch-II 口袋的结构，阻止药物结合。
# '''上游信号激活'''：EGFR 或 HER2 的激活会加速 GDP 向 GTP 的转换，使靶向 GDP 态的第一代抑制剂失效（“淹没”药物作用）。
# '''旁路激活'''：肿瘤细胞通过 MET 扩增或其他旁路维持生长信号。

== 参见 ==
* [[RAS亚家族]]
* [[Sotorasib]]
* [[靶向治疗]]

== 参考文献 ==
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@@ 第4行： / 第4行： @@
 | target            = [[KRAS]] (G12C, G12D, G12V 等)
 | first_approval    = 2021年 (Sotorasib)
 }}
-'''KRAS 抑制剂''' 是一类靶向抑制 [[KRAS]] 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 曾被认为是“不可成药”的靶点，直到 2013 年 Shokat 实验室发现了 G12C 的开关口袋才打破僵局<ref>Ostrem, J. et al. (2013). "K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions". Nature.</ref>。
+'''KRAS 抑制剂''' (English: '''KRAS inhibitors''') 是一类靶向抑制 [[KRAS]] 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 曾长期被认为是“不可成药” (Undruggable) 的靶点，直到 2013 年 Shokat 实验室发现了 G12C 的“开关-II”口袋才打破僵局<ref>Ostrem, J. et al. (2013). "K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity". Nature.</ref>。
-== 发展历程 ==
+目前该领域已形成“全球领跑，中国并跑”的竞争格局，多款中国原研药物已进入关键临床阶段。
-=== 第二代：泛 RAS(ON) 抑制剂 ===
+== 第一代：KRAS G12C 共价抑制剂 ==
-针对 GTP 活性态，覆盖面更广。代表药物为 [[Daraxonrasib]] (RMC-6236)，对胰腺癌具有重要意义<ref>Wang, Z. et al. (2024). "Tri-complex inhibitors of RAS(ON) mutants". Nature.</ref>。国内研究也指出这是未来的破局方向<ref>张伟. (2024). "胰腺癌靶向治疗的破局". 中国癌症杂志.</ref>。
+此类药物针对 GDP 结合态（非活性态）的 KRAS G12C 突变。
-== 药物对比 ==
+=== 全球代表药物 ===
-{| class="wikitable"
+* '''[[Sotorasib]] (AMG 510)'''：安进 (Amgen) 开发，2021年获 FDA 批准，是全球首个上市药物。
-! 特性 !! 第一代 (Sotorasib) !! 第二代 (Daraxonrasib)
+* '''[[Adagrasib]] (MRTX849)'''：Mirati 开发，具有较好的中枢神经系统 (CNS) 渗透性。
 |-
-| '''靶点''' || G12C (GDP态) || 泛RAS (GTP态)
+| '''靶点构象''' || GDP-bound (OFF态 / 非活性) || GTP-bound (ON态 / 活性)
 |-
-| '''适应症''' || 肺癌 || 胰腺癌、肺癌
+| '''覆盖突变''' || 仅 KRAS G12C || G12D, G12V, 泛RAS
 |}
 == 参考文献 ==

@@ 第1行： / 第1行： @@
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 }}
-'''KRAS 抑制剂''' (English: '''KRAS inhibitors''') 是一类靶向抑制 [[KRAS]] 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 是 [[RAS亚家族]] 中最常见的致癌突变基因，约占所有人类癌症突变的 25%。
+'''KRAS 抑制剂''' 是一类靶向抑制 [[KRAS]] 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 曾被认为是“不可成药”的靶点，直到 2013 年 Shokat 实验室发现了 G12C 的开关口袋才打破僵局<ref>Ostrem, J. et al. (2013). "K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions". Nature.</ref>。
-长期以来，由于 KRAS 蛋白表面缺乏典型的小分子结合口袋，且与 [[GTP]] 的结合亲和力极高，曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II 口袋” (Switch-II Pocket)，才打破了这一僵局<ref name="Nature_2013_Shokat" />。
+== 发展历程 ==
-== 发展历程与分代 ==
+=== 第二代：泛 RAS(ON) 抑制剂 ===
-=== 第一代：KRAS G12C 共价抑制剂 ===
+== 药物对比 ==
-这一代药物专门针对 '''KRAS G12C''' 突变。
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-* '''机制'''：利用突变产生的半胱氨酸残基 (Cys12)，药物以共价键形式结合到 Switch-II 口袋，将 KRAS 锁定在 '''GDP 结合态 (非活性态)'''。
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 == 参考文献 ==
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 '''KRAS 抑制剂''' (English: '''KRAS inhibitors''') 是一类靶向抑制 [[KRAS]] 蛋白突变体活性的小分子抗肿瘤药物。KRAS 是 [[RAS亚家族]] 中最常见的致癌突变基因，约占所有人类癌症突变的 25%。
-长期以来，由于 KRAS 蛋白表面缺乏典型的小分子结合口袋，且与 [[GTP]] 的结合亲和力极高（皮摩尔级别），曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II 口袋” (Switch-II Pocket)，才打破了这一僵局<ref name="Nature_2013_Shokat" />。
+长期以来，由于 KRAS 蛋白表面缺乏典型的小分子结合口袋，且与 [[GTP]] 的结合亲和力极高，曾被药学界公认为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。直到 2013 年，Shokat 实验室发现了 KRAS G12C 突变体特有的“开关-II 口袋” (Switch-II Pocket)，才打破了这一僵局<ref name="Nature_2013_Shokat" />。
 == 发展历程与分代 ==
 === 第一代：KRAS G12C 共价抑制剂 ===
-这一代药物专门针对 '''KRAS G12C''' 突变（甘氨酸突变为半胱氨酸）。
+这一代药物专门针对 '''KRAS G12C''' 突变。
-* '''机制'''：利用突变产生的半胱氨酸残基 (Cys12)，药物以共价键形式结合到 Switch-II 口袋，将 KRAS 锁定在 '''GDP 结合态 (非活性态/OFF)'''，阻止其再生为 GTP 态。
+* '''机制'''：利用突变产生的半胱氨酸残基 (Cys12)，药物以共价键形式结合到 Switch-II 口袋，将 KRAS 锁定在 '''GDP 结合态 (非活性态)'''。
 * '''代表药物'''：
-** [[Sotorasib]] (AMG 510)：Amgen 开发，2021 年获 FDA 批准，是全球首个上市的 KRAS 抑制剂<ref name="NEJM_Sotorasib" />。
+** [[Sotorasib]] (AMG 510)：全球首个获批药物，针对 NSCLC<ref name="NEJM_Sotorasib" />。
-** [[Adagrasib]] (MRTX849)：Mirati (BMS) 开发，具有较好的 [[血脑屏障]] 穿透性。
+** [[Adagrasib]] (MRTX849)：具有较好的中枢神经系统渗透性。
-** [[Glecirasib]] (JAB-21822)：加科思开发，中国本土进展较快的 G12C 抑制剂。
+** [[Glecirasib]] (JAB-21822)：中国本土研发进展最快的 G12C 抑制剂。
 === 第二代：泛 RAS / RAS(ON) 抑制剂 ===
-为了克服 G12C 抑制剂的耐药性以及覆盖 G12D、G12V 等更广泛的突变，研发重点转向了靶向 '''GTP 结合态 (活性态/ON)''' 的抑制剂。
+为了克服耐药性及覆盖 G12D、G12V 等更广泛的突变，研发重点转向了靶向 '''GTP 结合态 (活性态)'''。
-* '''机制'''：通常采用“三复合物” (Tri-complex) 策略，即药物先与胞内伴侣蛋白（如 Cyclophilin A）结合，再特异性识别并阻断活性态 RAS 与下游效应子的结合。
+* '''机制'''：通常采用“三复合物”策略 (如与 Cyclophilin A 结合)，直接阻断活性态 RAS 与下游效应子的结合。
 * '''代表药物'''：
-** [[Daraxonrasib]] (RMC-6236)：泛 RAS(ON) 抑制剂，覆盖 G12D/V/R 等多种突变<ref name="Wang_Nature_2024" />。
+** [[Daraxonrasib]] (RMC-6236)：泛 RAS(ON) 抑制剂，覆盖胰腺癌常见的 G12D 突变<ref name="Wang_Nature_2024" />。
-=== 药物特性对比 ===
+== 药物特性对比 ==
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+{| class="wikitable" style="width: 100%; text-align: left;"
 ! 特性 !! 第一代 (如 Sotorasib) !! 第二代 (如 Daraxonrasib)
 |-
 | '''靶点构象''' || GDP-bound (OFF态) || GTP-bound (ON态)
 |-
-| '''结合方式''' || 共价结合 (Cys12) || 非共价 / 三复合物
+| '''结合方式''' || 共价结合 (不可逆) || 非共价 / 三复合物
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-| '''突变覆盖''' || 仅 KRAS G12C || 广谱 (G12D, G12V, G13X 等)
+| '''覆盖突变''' || 仅 KRAS G12C || 广谱 (G12D, G12V, G13X 等)
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 |}
-== 耐药机制 ==
+== 临床挑战 ==
-尽管 KRAS 抑制剂取得了临床突破，但耐药性仍是主要挑战：
+虽然疗效显著，但患者常出现耐药。主要原因包括获得性突变 (如 Y96D) 以及上游信号 (如 EGFR) 的激活。针对胰腺癌的最新研究显示，泛 RAS 抑制剂可能是解决这一问题的关键<ref name="ChinaOncol_2024" />。
 == 参见 ==
 * [[RAS亚家族]]
 * [[Sotorasib]]
-* [[靶向治疗]]
+* [[Daraxonrasib]]
 == 参考文献 ==
@@ 第110行： / 第96行： @@
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 }}