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KRAS G12C（旧） - 版本历史
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2026-01-28T20:50:13Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="float: right; width: 280px; margin: 0 0 20px 20px; border: 1px solid #d1d5db; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.08);"><br />
{| style="width: 100%; background: none; font-size: 0.9em; border-spacing: 0;"<br />
|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50;" | KRAS G12C 突变体<br />
|-<br />
| colspan="2" style="text-align: center; padding: 25px;" | <div style="background-color: #f9fafb; border: 1px solid #f3f4f6; border-radius: 8px; padding: 20px;"><br />
[[File:KRAS_G12C_Structure.png|180px|KRAS G12C 蛋白质结构]]<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #9ca3af; margin-top: 10px;">KRAS G12C 与共价抑制剂结合结构</div><br />
|-<br />
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 突变位点<br />
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; font-weight: 600;" | 第 12 号密码子 (G12C)<br />
|-<br />
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 氨基酸替换<br />
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | 甘氨酸 → 半胱氨酸<br />
|-<br />
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 关键特征<br />
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | 具共价结合亲和力<br />
|-<br />
! style="text-align: left; padding: 10px 0; color: #4b5563;" | 首个药物<br />
| style="padding: 10px 0;" | Sotorasib (2021)<br />
|}<br />
</div><br />
<br />
'''KRAS G12C''' 是一种特定的 KRAS 基因致癌突变，表现为 KRAS 蛋白第 12 位的甘氨酸（Glycine）被半胱氨酸（Cysteine）取代。该突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中尤为常见。由于突变产生的半胱氨酸残基具有亲核性，它成为了小分子共价抑制剂的理想攻击靶点，从而打破了 KRAS“不可成药”的传统认知<ref>Canon J, et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019.</ref>。<br />
<br />
== 分子机制 ==<br />
KRAS G12C 突变使蛋白更倾向于保持在激活的 GTP 结合状态。然而，与其他突变体不同，G12C 仍保留了一定的内源性 GTP 水解活性，这使得共价抑制剂能够在蛋白处于 GDP 结合的“失活态”时将其锁定。<br />
<br />
<div style="text-align: center; margin: 30px 0; padding: 15px; background: #fdfdfd; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;"><br />
<span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.25em; font-weight: bold; color: #d93025;">KRAS<sup>G12C</sup></span><br />
<span style="margin: 0 15px; color: #3b82f6; font-size: 1.4em;">→</span><br />
<span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-style: italic;">RAF</span><br />
<span style="margin: 0 15px; color: #3b82f6; font-size: 1.4em;">→</span><br />
<span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-style: italic;">MEK</span><br />
<span style="margin: 0 15px; color: #3b82f6; font-size: 1.4em;">→</span><br />
<span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-style: italic;">ERK</span><br />
</div><br />
<br />
== 流行病学 ==<br />
KRAS G12C 突变在吸烟相关的肺癌患者中频率最高。<br />
<br />
<center><br />
{| class="wikitable" style="width: 65%; text-align: center; margin: 20px 0; font-size: 0.9em; box-shadow: 0 2px 4px rgba(0,0,0,0.05);" |+ KRAS G12C 突变在各癌种中的比例<br />
|-<br />
! style="background: #f8f9fa;" | 癌症类型<br />
! style="background: #f8f9fa;" | G12C 占 KRAS 突变的比例<br />
|-<br />
| '''非小细胞肺癌 (NSCLC)''' || ~44%<br />
|-<br />
| '''结直肠癌 (CRC)''' || ~7%<br />
|-<br />
| '''其他实体瘤''' || ~1-3%<br />
|}<br />
</center><br />
<br />
== 靶向治疗药物 ==<br />
基于 KRAS G12C 突变的特异性共价结合策略，目前已有两款药物获得 FDA 批准上市：<br />
* '''[[索托拉西布]] (Sotorasib)'''：全球首个获批的 KRAS G12C 抑制剂<ref>Skoulidis F, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS G12C Mutation. NEJM. 2021.</ref>。<br />
* '''[[阿达格拉西布]] (Adagrasib)'''：具有较强的血脑屏障渗透性。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
{{reflist}}<br />
<br />
<div style="clear: both; margin-top: 40px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 4px; overflow: hidden;"><br />
<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">KRAS 研究与临床导航</div><br />
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0; font-size: 0.9em;"<br />
|-<br />
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 常见变体<br />
| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[KRAS G12C]] • [[KRAS G12D]] • [[KRAS G12V]] • [[KRAS G13D]]<br />
|-<br />
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 靶向药物<br />
| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[索托拉西布]] • [[阿达格拉西布]] • [[格舒瑞西]] (Garsorasib)<br />
|-<br />
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 联合疗法<br />
| style="padding: 8px;" | [[SHP2抑制剂]] • [[SOS1抑制剂]] • [[EGFR抑制剂]] • [[免疫治疗]]<br />
|}<br />
</div><br />
<br />
[[Category:人类基因]]<br />
[[Category:肿瘤学]]<br />
[[Category:KRAS突变体]]</div>
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